Modulación de los receptores 5-HT4 y 5-HT1B tras el tratamiento crónico con fármacos antidepresivos

Résumé

En la depresión la teoría mas ampliamente aceptada sugiere que podría existir una hipofunción de los sistemas de neurotranmisión de monoaminas. El sistema serotonérgico juega un importante papel en las acciones de los fármacos antidepresivos: su administración aguda provoca la inhibición en la recaptación de la amina, en tanto que la crónica provoca down-regulation de sus receptores. Los estudios sobre la participación de los receptores 5-HT1B en la depresión y en el mecanismo de acción de los antidepresivos son escasos y poco concluyentes. Por un lado se ha descrito que algunos antidepresivos, de forma crónica, producen una desensibilización de los autorreceptores terminales 5 HT1B, mientras que otros autores no observan cambios. En lo referente a los heterorreceptores 5 HT1B no existen datos disponibles sobre los procesos de regulación por antidepresivos. Por otra parte, la posible implicación del receptor 5-HT4 en esta patología está avalada por una serie de hallazgos previos como el potencial efecto antidepresivo de agonistas 5-HT4 o el incremento en la densidad y funcionalidad de estos receptores observado en cerebro de suicidas con diagnóstico previo de depresión mayor. En la presente Tesis Doctoral se profundizó en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Para ello, se valoró, mediante técnicas in vivo e in vitro, los efectos inducidos por el tratamiento crónico con dos antidepresivos sobre la modulación de los receptores 5-HT1B y 5-HT4 valorando de forma comparada la influencia del tipo de antidepresivo (fluoxetina vs venlafaxina). Los resultados obtenidos reflejan, en términos generales, una desensibilización de toda la vía de señalización del receptor 5-HT4 con ambos antidepresivos. Por el contrario, tanto el receptor 5-HT1B como los mecanismos postreceptoriales que se derivan de su activación son regulados de manera diferente en función del tipo de antidepresivo y la dosis utilizada: down-regulación en el caso de la fluoxetina e hiperfuncionalidad en el caso del inhibidor dual venlafaxina.