Pharmacogenetics of taxanes identification and characterization of molecular mechanisms underlying toxicity and lack of response

Resumen

Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) se usan en el tratamiento de varios tipos de tumores sólidos (mama, pulmón, próstata y ovario). Existen grandes diferencias interindividuales tanto en la eficacia como en los efectos adversos de estos fármacos que, en parte, podrían ser explicados por la gran variabilidad que existe en la eliminación de los taxanos y/o por alteraciones en su diana terapéutica. Sin embargo, en estos momentos no existen marcadores moleculares capaces de predecir los efectos secundarios de los taxanos y su eficacia. Los citocromos P450 (CYP) son los enzimas clave que catalizan el metabolismo de los taxanos (CYP2C8 y CYP3A para el paclitaxel, y CYP3A para el docetaxel) mientras que el efecto terapéutico está mediado por su unión a la -tubulina. Además de hidroxilar el docetaxel, los CYP3A catalizan la hidroxilación de los andrógenos a metabolitos menos activos. Por tanto, los polimorfismos CYP3A podrían modificar la eficacia del docetaxel en cáncer de próstata (CP) mediante su inactivación en las células tumorales y podrían influir en el riesgo de CP alterando el metabolismo de los andrógenos. Para investigar esta hipótesis determinamos la expresión del CYP3A4, CYP3A5, CY3A7 y CYP3A43 en muestras de próstatas no-tumorales y tumorales. Descubrimos que sólo el CYP3A5 se expresaba a niveles relevantes en próstata y que su expresión estaba afectada por el polimorfismo CYP3A5*3, mientras que la expresión del CYP3A5 desaparecía en el tejido tumoral. Nuestros datos sugieren que el CYP3A5 podría ser importante para la regulación del crecimiento celular prostático mediante la modulación de los niveles intra-prostaticos de los androgenos y que los polimorfismos en el CYP3A5 podrían ser las variantes genéticas funcionales asociadas con el CP. Por otra parte, parece improbable que los polimorfismos del CYP3A5 influyan directamente en la eficacia del docetaxel en el CP. La diana de los taxanos es la -tubulina y alteraciones en la expresión de los isotipos de ß-tubulina se han asociado con la resistencia a taxanos, especialmente con la sobre-expresión del isotipo III. La regulación de los distintos isotipos es desconocida pero existen evidencias in vitro que sugieren que microARNs, fundamentalmente la familia miR-200, modifican la sensibilidad a taxanos alterando la expresión de la ß-tubulina III. Cuantificamos la expresión de la familia miR-200 y la expresión proteica de los isotipos I, II y III de la -tubulina en 72 muestras de pacientes de cáncer de ovario tratados con paclitaxel-carboplatino, y descubrimos que la familia miR-200 determinaba la expresión final de ß-tubulina III. Además, estos microARNs se asociaron con la respuesta al tratamiento y la supervivencia libre de recaída de las pacientes. Por lo tanto, esta familia de microARNs podría servir como biomarcador de respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de ovario. La toxicidad limitante de dosis del paclitaxel es la neurotoxicidad, la cual presenta grandes diferencias interindividuales y tiene una base molecular desconocida que la hace impredecible. Por tanto, nos fijamos el objetivo de identificar polimorfismos asociados al riesgo de neurotoxicidad por paclitaxel. Para ello elegimos 13 polimorfismos relevantes en genes que codifican los enzimas de metabolización y transporte del paclitaxel y los genotipamos en 118 pacientes españoles de cáncer tratados con este fármaco. Encontramos una asociación estadísticamente significativa entre polimorfismos del CYP2C8 y CYP3A5 y la neurotoxicidad del paclitaxel. Estas variantes genéticas podrían servir para mejorar el tratamiento con paclitaxel, proporcionando la base para una farmacoterapia individualizada.