Metabolic programming associated to gestational mild calorie restriction in rats and its potential reversibility by leptin

Resum

Introducció. L'etiologia de l'obesitat és multifactorial, implicant interaccions complexes entre la base genètica, els factors socials i ambientals, com l'estil de vida i els hàbits alimentaris. A més, les condicions durant els primers períodes de la vida, sobretot la gestació i el període de lactància, poden programar el desenvolupament dels teixits i òrgans, causant efectes de per vida sobre les funcions metabòliques i fisiològiques. Tenint en compte l'interès en la prevenció de l'obesitat, el nostre grup de recerca ha descrit prèviament que la suplementació amb dosis fisiològiques de leptina per via oral durant el període de lactància en rates té beneficis per a la salut. Estudis més recents han demostrat que la suplementació amb leptina durant la lactància és capaç de revertir els efectes d’una malprogramació sobre l’estructura i funció de l’hipotàlem i el teixit adipós blanc observats en edat juvenil a la descendència de rates sotmeses a una restricció lleu durant la gestació (CR). No obstant això, no es coneixia encara si els efectes beneficiosos de la leptina eren de llarga durada, protegint enfront del risc d’alteracions metabòliques relacionades amb l’obesitat a l'edat adulta. Contingut de la investigació. En la present tesi, ens vam proposar estudiar en rates si les alteracions metabòliques i el risc obesogènic a l'edat adulta associats a una restricció calòrica lleu (20%) durant la gestació es poden prevenir mitjançant l’administració de leptina durant el període d'alletament. D'altra banda, també vam pretendre utilitzar aquest model animal per identificar potencials biomarcadors basats en transcrits en cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMCs) a en l'edat adulta indicatius d’un major risc d'alteracions metabòliques relacionades amb l'obesitat i sensibles a la intervenció nutricional primerenca. Els resultats mostren que la suplementació amb dosis fisiològiques de leptina durant la lactància evita el fenotip dismetabòlic a l'edat adulta associat a una restricció calòrica lleu durant l'embaràs i millora les adaptacions metabòliques a una dieta obesogènica. A l'edat adulta, els animals CR van presentar un augment de l'adipositat, juntament amb una major eficiència energètica, una menor despesa energètica, i una reducció de l'activitat locomotora en comparació amb els animals control, la qual cosa suggereix un desequilibri en la homeòstasi energètica, ja que mostraren major índex HOMA-IR i nivells de leptina en plasma més elevats que els controls. La majoria d'aquestes alteracions es van normalitzar en els animals CR suplementats amb leptina durant el període d'alletament (CR-leptina). A més, els animals CR, però no els animals CR-leptina, van mostrar indicadors d’una menor capacitat d'expansió del teixit adipós blanc, juntament amb una menor capacitat lipogènica i lipolítica, també d'acord amb la menor sensibilitat a la insulina i senyalització de la leptina. També es mostra que la suplementació amb leptina reverteix la menor innervació simpàtica a l'estómac que pateixen els animals CR, especialment a una edat juvenil, i restaura els nivells de ghrelina circulants, que estaven disminuïts en els animals CR. Això pot explicar la normalització de la relació leptina/ghrelina, que es considera com un possible marcador clínic no invasiu d'alteracions metabòliques relacionades amb l'obesitat. Els models animals esmentats anteriorment s'han utilitzat per identificar un conjunt de biomarcadors basats en transcrits en PBMCs a l'edat adulta com a indicadors potencials de predisposició a alteracions relacionades amb la síndrome metabòlica i sensibles a la seva reversió per una intervenció nutricional en edats primerenques. Conclusió. Els resultats obtinguts aporten proves addicionals que recolzen la rellevància de la ingesta de quantitats apropiades de leptina durant la lactància per revertir les seqüeles post-natals induïdes per una nutrició fetal deficient, i que per tant podria ser considerada en la recerca d'estratègies dissenyades per tractar i/o prevenir una tendència programada a l'obesitat.