Identificación de la función y el mecanismo molecular del factor de transcripción SOX9 como regulador de las células madre tumorales. Perspectivas terapéuticas

Résumé

La desregulación de genes esenciales en el desarrollo embrionario y mantenimiento de las células madre parece ser crítica en el desarrollo de los tumores y en el mantenimiento de las células madre tumorales (CMT), que son la responsable de la iniciación tumoral, metástasis, recurrencia y resistencia a las terapias. Hemos identificado que la expresión del factor de transcripción SOX9 está enriquecida en las CMT y sus altos niveles en biopsias tumorales están asociados a menor supervivencia de los pacientes de glioblastoma (GBM). Mediante estudios de análisis de transcriptoma en CMT con silenciamiento de SOX9 hemos identificado que STAT3 y PML son dianas transcripcionales de SOX9. En línea con este resultado hemos identificado que la expresión de SOX9 está asociada a la de STAT3 y PML en CMT y en muestras de pacientes afectos con cáncer de mama y GBM. El silenciamiento genético individual de cada uno de ellos reduce significativamente propiedades malignas como la proliferación, capacidad de auto-renovación y la actividad tumorogénica tanto de las células tumorales, como de las CMT, demostrando que son necesarios para el mantenimiento de las CMT. Además, hemos demostrado que existe un bucle regulatorio entre ellos.Asimismo, hemos observado que inhibidores farmacológicos específicos de SOX9, STAT3 y PML silencian la actividad de las CMT y reducen la iniciación y progresión tumoral.Estos resultados demuestran que SOX9-STAT3-PML es un eje crítico en el mantenimiento de las CMT, postulando que su inhibición es una estrategia prometedora para combatir la resistencia a la quimioterapia en el caso de GBM, y la progresión metastásica en el caso de cáncer de mama.