Diseño, síntesis y estudio conformacional de ciclopéptidos b-lactámicos de tipo rgd

Résumé

Esta tesis es un estudio de la influencia del anillo -lactámico en ciclopéptidos triviales y de su aplicación al diseño de nuevos ciclopéptidos de tipo RGD derivados de la cilengitida, una de las sustancias inhibidoras de integrina más potente y selectiva que se conocen. En la primera parte de la tesis se trata la síntesis y el estudio conformacional de modelos de ciclopéptidos -lactámicos de glicina ciclo-[-lactam-Gly4] y alanina ciclo-[-lactam-Aib-Ala3]. Durante su preparación, se optimizó una nueva vía de síntesis del fragmento clave -lactámico basado en la apertura nucleófila de azidirinas. También se optimizó el método de macrociclación hasta rendimientos próximos al 70%. En la segunda parte se extendieron estos estudios a ciclopéptidos -lactámicos de tipo RGD y se intentó establecer una relación entre su conformación y bioactividad. Para ello se prepararon dos familias de ciclopentapéptidos -lactámicos, una del tipo ciclo-[-lactam(R)-Gly-Arg-Gly-Asp] y otra del tipo ciclo-[-lactam(Bn)-Aa-Gly-Arg-Gly-Asp]. Además, se preparó el primer ciclotetrapéptido del tipo ciclo-[-lactam(Bn)-Aib-Arg-Asp]. A partir de su estudio conformacional, se llegó a la conclusión de que la monosustitución en C' daba lugar a dos familias conformacionales: una gamma girada y otra abierta sin ningún giro estable. Finalmente, se realizó un estudio de inhibición de adhesión de integrinas V3 comparándose la actividad de los miméticos -lactámicos preparados con la cilengitida. A partir de estos estudios, se concluyó que de los miméticos preparados, el ciclotetrapéptido ciclo-[BETA-lactam(Bn)-Aib-Arg-Asp] resultó ser el de mayor potencia inhibitoria.