Desarrollo de metodología sintética para la obtención de azinas, azoles y alcaloides con actividad biológica

Resum

Durante esta tesis doctoral se ha llevado a cabo el desarrollo de distintas metodologías sintéticas para la obtención de compuestos orgánicos de interés biológico. En primer lugar, se ha diseñado una ruta sintética que conduce a una nueva serie de análogos del cromóforo de la GFP con un grupo amino en posición C2 de la imidazolona en tan solo tres pasos y con buenos rendimientos globales. Sobre los compuestos sintetizados se ha llevado a cabo un estudio fotofísico que ha permitido identificar dos compuestos con propiedades de fluorescencia mejoradas respecto al cromóforo de la GFP, con rendimientos cuánticos de fluorescencia en cloroformo de hasta un 44.9%. Uno de los compuestos presenta además propiedades prometedoras en tinción celular. También se ha desarrollado una metodología novedosa para la síntesis de una familia de inhibidores de calpaínas que involucra una reacción multicomponente, una halogenación posterior y una reacción de aza-Michael. Esta ruta sintética permitió la preparación de una familia de nueve compuestos que posteriormente fueron testados como inhibidores de calpaína. Los ensayos de inhibición mostraron que uno de los compuestos presenta una inhibición de la calpaína 1 mejorada respecto al cabeza de serie (IC50 = 20 nM). La inhibición tiene lugar mediante un mecanismo acompetitivo, y uno de los compuestos ha sido capaz de bloquear una apoptosis inducida por isquemia química mediante la prevención del aumento de la actividad de calpaína dependiente de azida sódica en células de epitelio tubular renal humanas intactas. Finalmente, se ha desarrollado una metodología sintética para la obtención de isoquinolinas 1,3-disustituidas y ¿-carbolinas mediante reacciones de heterociclación de derivados de TosMIC con ácidos o electrófilos. Este método se basa en investigaciones previas del grupo y aprovecha la capacidad de los isonitrilos para actuar como nucleófilos y electrófilos. La metodología desarrollada permitió la preparación de 17 derivados de isoquinolina y 10 derivados de ¿-carbolina y ha sido aplicada con éxito en la síntesis total del alcaloide Cassiarina A. Al final de la tesis se incluyen los resultados obtenidos durante la estancia predoctoral en el laboratorio del Prof. Phil Baran en The Scripps Research Institute en San Diego (EEUU). La síntesis de una sulfona mediante una reacción radicalaria de acoplamiento cruzado de olefinas catalizada por hierro y su posterior diversificación condujo a la obtención de una serie de productos entre los cuales se pueden destacar el producto de hidroetilación neta de la olefina de partida y el de difluorovinilación de la misma.