Aplicación de los modelos cinéticos in vitro e in vivo en el desarrollo de un nuevo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Abstract

A pesar de que la investigación preclínica es cada vez de mayor calidad, no ha conducido a la comercialización de mayor número de nuevas moléculas de interés terapeútico. Incluso una vez comercializado, el fármaco puede resultar ineficaz o tóxico para algunos pacientes. Se acepta generalmente que la mayor parte de estos fracasos se deben a causas farmacocinéticas (fc) y que el desarrollo de modelos que integren toda la información de la fase preclínica puede evitar estos fracasos. En el presente estudio se analizaron algunos procesos fc de la fase preclínica de un nuevo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Los objetivos concretos han sido: 1) caracterizar in vitro e in vivo la distribución del fármaco, incluido al cerebro, y desarrollar un modelo fc para integrar los datos de diferentes estudios in vivo. 2) utilizar el modelo para establecer el papel de la P-glicoproteína (P-gp), proteína de transporte contracorriente, en los procesos cinéticos del fármaco, y para interpretar los estudios farmacológicos preclínicos. Para ello, en primer lugar se validó una técnica analítica para la cuantificación del producto en distintas matrices biológicas, mediante un sistema de HPLC acoplado a un detector de espectrometría de masas. En segundo lugar, se analizó in vitro la fijación a proteínas plasmáticas y a eritrocitos en diferentes especies y se estudió in vivo el acceso del fármaco a cerebro en rata. El fármaco se fijó en elevada proporción a proteínas plasmáticas, y accedió en gran cantidad a cerebro. El análisis conjunto de los niveles plasmáticos tras la administración oral e intravenosa en la rata con NONMEM, reveló que el producto presentaba un amplio volumen de distribución, un elevado aclaramiento, y una baja biodisponibilidad oral de la que no fue responsable la P-gp. Finalmente, se desarrolló y validó un modelo que permitió simular la evolución de las concentraciones plasmáticas a las dosis utilizadas en estudios farmacológicos preclínicos en ratas.