Señalización y muerte mediada por los receptores de adenosina en oligodendrocitos

Resumen

La adenosina es un nucleósido purínico que desempeña un importante papel como neuromodulador en el SNC a través de la interacción con sus receptores A1, A2a, A2b y A3, acoplados a proteínas G. En condiciones fisiológicas puede ser liberada por la mayoría de las células, incluidas neuronas y glia, pero su concentración se incrementa notablemente en diferentes situaciones de estrés y daño celular. La señalización mediada por su receptores parece estar implicada en procesos de mielinización, muerte apoptótica y/o neurodegeneración. En este estudio hemos observado que los cultivos primarios de ologodendrocitos derivados de nervios ópticos de rata expresan los cuatro subtipos de receptores de adenosina, sus transportadores ENT1 y ENT2 y las enzimas ADA y ADK. La activación de los receptores de adenosina induce muerte oligodendroglial apoptótica a través de las rutas extrínseca e intrínseca, con una importante alteración en las funciones mitocondriales. Además, la activación selectiva de estos receptores revela un papel crucial del subtipo A3 en la señalización intracelular que conduce al daño de los oligodendrocitos, con reclutamiento de rutas apoptóticas dependientes de caspasas, modulación de enzimas de la familia de las MAP kinasas participación de cascadas iniciada por segundos mensajeros como AMPc/PKA y PLC/DAG/PKC y activación de los factores de transcripción CREB y NF-kB. Por otro lado los oligodendrocitos presentes en cultivos organotípicos de cerebelo también se muestran vulnerables a la activación del receptor A3 de adenosina. Lo que se traduce en una reducción en la expresión de MBP. Finalmente, el tratamiento inhibitorio del receptor A3 en un modelo de EAE aguda ocasiona una mejora en la sintomatología, así como una reducción en la inflamación y en el área dañada de la sustancia blanca. El conjunto de estos datos indica que los oligodendrocitos dispone de la maquinaria molecular necesaria para el procesamiento de la señalización por adenosina y sugieren que la adenosina, a través de la activación de su receptor A3, puede se deletérea para los oligodendrocitos y contribuir al inicio y/o progresión de enfermedades desmielinizantes.