Papel del intercambiador cistina-glutamato en la muerte neuronal tras isquemia

Resumen

La liberación excesiva de glutamato durante la isquemia provoca muerte neuronal tras la sobreactivación de los receptores ionotrópicos de glutamato. No obstante, los mecanismos subyacentes a la alteración de la homeostasis de este neurotransmisor, su fuente y su sitio de acción ¿dentro o fuera de la sinapsis¿, todavía son tema de debate.El intercambiador cistina-glutamato, también conocido como sistema xc-, es un sistema de transporte de la membrana plasmática responsable de internalizar cistina a la célula y liberar glutamato al medio. Es la mayor fuente de cistina en la mayoría de los tipos celulares y es el principal regulador de la concentración del glutamato extrasináptico en el Sistema Nervioso Central (SNC). Ya que la cistina es un aminoácido clave en la biosíntesis de glutatión, y el glutamato es el neurotransmisor más abundante del cerebro, el sistema xc- juega un papel crucial tanto en la defensa antioxidante como en la señalización glutamatérgica, dos procesos particularmente importantes en la isquemia.En este trabajo de tesis doctoral hemos analizado el papel del intercambiador cistina-glutamato en la muerte neuronal tras isquemia, utilizando modelos in vitro e in vivo en ratas. En un principio, hemos estudiado la expresión y función de este transportador en los distintos tipos celulares del SNC, resultando particularmente importante para la supervivencia de oligodendrocitos. Además hemos localizado el sistema xc- en neuronas in vivo, donde se expresa fuera de la sinápsis. También, presentamos evidencia de que la expresión y función del intercambiador cistina-glutamato está incrementada tras isquemia química en neuronas in vitro, y tras isquemia focal in vivo. Además, el bloqueo farmacológico de dicho transportador atenúa tanto la liberación de glutamato en rodajas, como la muerte neuronal en cultivos organotípicos, ambas sometidas a privación de oxígeno y glucosa (OGD). En este último modelo, el bloqueo de receptores NMDA extrasinápticos, y no así los sinápticos, fue neuroprotector tras OGD en organotípicos. En conjunto estos resultados sugieren que la isquemia regula positivamente la expresión y función del intercambiador cistina-glutamato, lo que contribuye al incremento de la concentración de glutamato extracelular y a la muerte neuronal excitotóxica.