Implicación de la pseudoquinasa IRAK-M en los procesos de tolerancia a endotoxina y a tumores

Resumen

La exposición de células del sistema inmune innato a determinados agentes patógenos, como el lipopolisacárido (LPS) de la pared de bacterias Gram negativas o el co-cultivo con determinadas células tumorales, induce una respuesta inflamatoria. Sin embargo, una pre-exposición a dichos agentes, induce la entrada en un estado en el que la respuesta inflamatoria se ve atenuada, al existir un nuevo contacto con el estímulo. Este fenómeno es conocido como tolerancia. %&/El presente trabajo demuestra la implicación de la pseudoquinasa IRAK-M en el desarrollo de este proceso en monocitos / macrófagos humanos, dentro de dos contextos, la tolerancia a endotoxina ("TE") y la tolerancia a tumores ("TT"). %&/La exposición de Monocitos / macrófagos a LPS o a células tumorales, induce en ellos la expresión de IRAK-M. Sin embargo, la inducción de condiciones tolerantes a estas células, en sendos modelos de "TE" y "TT", acelera significativamente la expresión de la pseudoquinasa. En el modelo de "TT", IRAK-M juega un papel crítico, ya que su silenciamiento anula el desarrollo de la tolerancia.%&/La actividad PI3K y el TNF están implicados en la inducción de IRAK-M por LPS. Por otra parte, el ácido hialurónico (AH) liberado al medio y anclado a las membranas de células tumorales, es responsable de la inducción de IRAK-M en el modelo de "TT". Este proceso está mediado por el reconocimiento específico del AH por los receptores de membrana CD44 y TLR4.%&/Monocitos tolerantes aislados de pacientes sépticos y expuestos ex vivo a LPS, muestran una cinética de expresión de IRAK-M concordante con la observada en el modelo de "TE". Análogamente, M aislados de pacientes con procesos tumorales en los que existen células cancerosas circulantes (leucemia y tumor metastásico de colon), expresan IRAK-M. Ambos datos validan los resultados obtenidos in vitro con los modelos de "TE" y "TT", respectivamente, además de otorgarles un importante valor clínico.%&/En conjunto, nuestros datos indican que IRAK-M es un elemento clave implicado en el desarrollo de procesos tolerantes en M humanos.