Bases moleculares de las metástasis refractarias al yodo radioactivo en el cáncer de tiroides nueva aproximación a la terapia génica del cáncer con NIS

Resumen

BASES MOLECULARES DE LAS METÁSTASIS REFRACTARIAS AL YODO RADIOACTIVO EN EL CÁNCER DE TIROIDES. NUEVA APROXIMACION A LA TERAPIA GÉNICA DEL CÁNCER CON NIS. RESUMEN El simportador de Na+/I- (NIS) es una proteína de membrana que media el transporte activo de yodo al interior de la célula folicular tiroidea y representa el primer paso en la síntesis de las hormonas tiroideas. NIS juega un papel crucial en el manejo del cáncer de tiroides ya que es la base del diagnóstico y tratamiento con yodo radioactivo (131I). La pérdida de expresión de NIS es uno de los eventos moleculares más relevantes durante la progresión del cáncer de tiroides porque explica la aparición de metástasis refractarias al 131I y empeora significativamente el pronóstico de los pacientes. El mecanismo subyacente a esa pérdida crucial de la expresión de NIS no se conoce bien. En esta tesis se demuestra que el oncogén BRAF, uno de los eventos genéticos más frecuentes en el cáncer de tiroides, se asocia a metástasis refractarias al 131I en los pacientes y reprime la expresión de NIS tanto a nivel transcripcional como postranscripcional en las células de tiroides, siendo este efecto MEK-ERK independiente. BRAF induce la secreción de TGFß funcional al medio extracelular que a través de un bucle autocrino reprime NIS y promueve la transición epitelio mesénquima (EMT) y la capacidad invasiva de las células. Consecuente con este mecanismo, se demuestra que existe una alta actividad de TGFß/Smad en muestras humanas de cáncer de tiroides que se asocia con invasión extratiroidea, metástasis ganglionares, presencia del oncogén BRAF y la pérdida de expresión de NIS. Por tanto, esta tesis describe un novedoso mecanismo de represión de NIS en el cáncer de tiroides y proporciona evidencias de que TGFß juega un papel clave en la formación de metástasis refractarias al 131I durante la progresión tumoral. NIS es también un gen candidato excelente para la terapia génica del cáncer porque permite visualizar, monitorizar y tratar con 131I los tumores. En esta tesis se demuestra que la expresión de NIS bajo el control de los promotores de la telomerasa es una aproximación que permite una captación eficiente y selectiva de yodo radioactivo en una amplia variedad de células de cáncer humano así como un marcado efecto terapéutico del 131I mediado por NIS en ratones desnudos inoculados con células de melanoma. Estos resultados demuestran por primera vez que el melanoma es un tumor candidato al tratamiento con 131I y resaltan que esta aproximación es potencialmente aplicable para un amplio espectro de tumores humanos.