Combinación de resveratrol y N-acetilcisteína como prevención de la hipoacusia inducida por kanamicina y furosemida en un modelo experimental de ototoxicidad local en ratas Wistar

Resumen

La ototoxicidad farmacológica es una de las causas más frecuentes de hipoacusia neurosensorial y, hasta la fecha, sólo es posible un tratamiento rehabilitador con prótesis auditivas o implantes cocleares. La administración directa de fármacos dentro del oído interno permite alcanzar una mayor concentración del fármaco en los tejidos diana y evitar los efectos secundarios relacionados con una elevada dosificación. Existen sin embargo grandes escollos con los modelos experimentales que permitan su validación. Se conoce el potencial de algunas sustancias antioxidantes para prevenir la muerte de células sensoriales y neuronales inducida por apoptosis, por lo que se presenta un trabajo para comprobar la modulación de la pérdida auditiva y de la muerte celular en el oído interno en un modelo experimental de ototoxicidad en ratas Wistar como resultado del tratamiento in vivo con una combinación de dos sustancias antioxidantes, la N-acetilcisteína y el resveratrol. El trabajo se divide en dos fases: 1) Validación de un método de ototoxicidad local en ratas Wistar consistente en la aplicación sobre la ventana redonda de un fragmento de gelfoam embebido con una solución concentrada de kanamicina y furosemida, y comparación de dicho método con la administración sistémica de los ototóxicos; 2) Determinación del potencial otoprotector de una combinación de dos sustancias antioxidantes, el resveratrol y la N-acetilcisteína, administrados por vía intraperitoneal. En la segunda fase se realiza además un análisis transcriptómico para el estudio de expresión de genes relacionados con la oxidación, con la defensa antioxidante y con la codificación de citoquinas pro- y anti-inflamatorias. Los resultados se soportan con estudio funcional mediante potenciales evocados auditivos de tronco cerebral y con estudio histológico. Los resultados más relevantes de este trabajo se pueden resumir en los siguientes: 1. La administración sistémica de kanamicina y furosemida produce en la rata Wistar una sordera neurosensorial profunda con daños histológicos severos en todas las espiras de la cóclea, pero de forma más relevante en la espira basal. 2. La aplicación directa de kanamicina y furosemida sobre la membrana de la ventana redonda produce en la rata Wistar una sordera moderada ¿ severa de carácter neurosensorial, asociada a cambios histológicos severos en todas las espiras de la cóclea, aunque de forma menos relevante en las espiras media y apical. 3. La administración intraperitoneal de resveratrol y N-acetilcisteína disminuye en la rata Wistar la pérdida auditiva inducida tras la administración directa sobre la ventana redonda de gelfoam embebido con kanamicina y furosemida, siendo este efecto más relevante en las fases iniciales del experimento, y menos al final del mismo. 4. La administración intraperitoneal de resveratrol y N-acetilcisteína en este modelo incrementa la expresión de algunos genes relacionados con la defensa antioxidante, en concreto los genes que codifican para las enzimas Sod1, Gpx1, Gpx4, Gpx5 y Gpx7, y disminuye la expresión del gen que codifica para la Nox4, una de las fuentes enzimáticas de ROS. 5. La administración intraperitoneal de resveratrol y N-acetilcisteína produce en este trabajo un incremento en la expresión de la Il1ß sólo en el oído sometido al procedimiento quirúrgico para administrar la mezcla ototóxica y es independiente del tratamiento con los antioxidantes, por lo que podría relacionarse con la inflamación asociada a la propia cirugía.