Investigación sobre la existencia de interacción sexo por formulación en los estudios de bioequivalencia

Resumen

La existencia de interacción sexo por formulación se ha propuesto en algunos artículos científicos. Su existencia implicaría que un medicamento genérico puede ser bioequivalente en un grupo de sexo, pero no en el otro. Sin embargo, estos artículos describen muy pocos estudios que generalmente tienen un tamaño muestral muy pequeño y, por tanto, no son fiables. El único estudio descrito con interacción sexo por formulación y con un tamaño muestral razonable se ha realizado con un parche transdérmico. Además, recientemente se ha publicado un estudio donde se observan diferencias entre sexos en el cociente test/referencia (T/R) en comprimidos de efavirenz. El objetivo de la tesis es: a) Investigar de manera general la existencia de interacción sexo por formulación analizando los estudios de bioequivalencia realizados en el Hospital Universitario de la Princesa desde el año 2000 hasta 2016, lo que significa un gran número de estudios y estudios de tamaño muestral razonable. b) Investigar la existencia de interacción sexo por formulación en los estudios de parches transdérmicos presentados en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desde 2010, para investigar específicamente el caso de los parches transdérmicos. c) Investigar el caso concreto del efavirenz ya que en el Hospital Universitario de la Princesa se realizaron dos estudios con la misma formulación de efavirenz. Para ello se han recopilado todos los estudios de bioequivalencia realizados en el Hospital Universitario de la Princesa y los estudios realizados con parches transdérmicos disponibles en formato electrónico en la AEMPS para seleccionar aquellos realizados en hombres y mujeres (n=120 y 9, respectivamente). Se han reanalizado los resultados para investigar la existencia de interacción sexo por formulación o la existencia de grandes diferencias entre los cocientes T/R de hombres y mujeres en un análisis estratificado. Se han representado gráficamente los estudios donde se sugiere la existencia de interacción para identificar la causa. Así mismo, se ha representado el histograma de la distribución de las diferencias entre los cocientes T/R de hombres y mujeres para su descripción. Se ha comprobado que las diferencias en los cocientes T/R entre hombres y mujeres siguen una distribución semejante a la distribución normal. Por tanto, es normal que el azar provoque grandes diferencias en unos pocos estudios. Esos pocos estudios son los que se encuentran en la literatura debido al sesgo de publicación, ya que no se publican estudios donde no se encuentran diferencias entre los cocientes T/R de los grupos de sexo o interacción sexo por formulación. La distribución de las diferencias individuales T/R en escala logarítmica no muestra un patrón distinto entre hombres y mujeres, pero en los estudios con un pequeño tamaño muestral los valores extremos pueden sesgar los valores medios de los análisis estratificados. La frecuencia de estudios que sugieren la existencia de interacción es mayor en estudios pequeños. También se observa en algunos estudios que la distribución de los cocientes T/R en hombres y mujeres no es homogénea, con prevalencia de los hombres en una zona y la mujeres en otra sin llegar, a separarse en dos nubes de puntos distintas. Esto puede deberse simplemente al azar como se ha explicado anteriormente por la distribución normal observada. En el caso del efavirenz se dispone de dos estudios. En el estudio piloto con un tamaño muestral reducido se observa una diferencia mayor del 16% en los cocientes T/R entre hombres y mujeres, que desaparece al repetirse con un tamaño muestral mayor en el estudio pivotal. En el caso de los parches trandérmicos se realizan estudios en dosis única y en dosis múltiple y, por tanto, esto permitiría confirmar si la interacción existe realmente. En aquellos casos donde se sugería la existencia de interacción sexo por formulación el otro estudio disponible la descartaba. En conclusión, nunca se ha confirmado una diferencia entre sexos en el cociente T/R en aquellos casos en los que se dispone de varios estudios sobre el mismo producto. Además, la distribución de las diferencias entre sexos en el cociente T/R de todos los estudios con un tamaño muestral de al menos 12 sujetos por grupo de sexo demuestra que es normal la existencia de estudios con diferencias notables simplemente por ser las colas de una distribución normal. En definitiva, no tenemos argumentos para afirmar que existe interacción sexo por formulación en los estudios de bioequivalencia y, por lo tanto, no es necesario modificar la guías de bioequivalencia de las agencias reguladoras que aceptan estudios en un sólo sexo o la mezcla de ambos sexos.