Mecanismos de senescencia en células mesangiales humanas en la diabetes y el envejecimiento

Resumen

El envejecimiento renal se asocia con alteraciones en la morfología del riñón y un descenso en su función, que puede acelerarse y/o acentuarse por enfermedades como la diabetes mellitus y la hipertensión. La nefropatía diabética es una de las principales complicaciones microvasculares en la diabetes. Numerosos estudios in vivo e in vitro han demostrado que la célula mensagial está íntimamente involucrada en la glomeruloesclerosis, una manifestación de la etapa final de la enfermedad renal en la nefropatía diabética. Además la hipertrofia de la célula mesangial, engrosamiento de la membrana basal y expansión de la matriz mesangial son algunos de las características patológicas tempranas que se desarrollan en la nefropatía diabética. La senescencia celular fue descrita por primera vez como un fenotipo de parada de crecimiento permanente e irreversible en estudios realizados in vitro en fibroblastos humanos. Las células senescentes se mantienen viables pero muestran una morfología alterada, gran heterogeneidad, desarrollan hipertrofia, expresión de SA-βgalactosidas, acumulación de gránulos de lipofucsina y pérdida de respuesta a estímulos mitogénicos. En humanos, la senescencia celular se acompaña con una pérdida de telómeros y repeticiones de ADN al final de los cromosomas como resultado de la pérdida de la actividad telomerasa. Sin embargo, la senescencia celular puede también inducirse de manera prematura en respuesta a diversos tipos de estrés fisiológico, independientemente del número de divisiones celulares, a través de las vías celulares p16INK4a y p53-p21. Algunas de las características de la senescencia, como la aparición de SA-β-gal y p16INK4a, están presentes en el riñón envejecido aún sin presentar cambios morfológicos, sugiriendo que algunos aspectos de la senescencia celular pueden ser el inicio del envejecimiento renal. La célula senescente muestra algunas similitudes con la célula hipertrófica, y uno de los principales cambios morfológicos en el riñón diabético es la hipertrofia celular. Además, en modelos experimentales de nefropatía diabética es común la presencia de hipertrofia glomerular con un incremento en p21. Nosotros proponemos que la senescencia celular podría tener un papel importante en el desarrollo de las complicaciones renales asociadas con la diabetes y el envejecimiento. Las altas concentraciones de glucosa y los productos de glicosilación avanzada son dos de los muchos factores que en diabetes podrían originar respuestas patológicas en la célula mesangial y contribuir al desarrollo de complicaciones renales en la diabetes. Por ello, nuestro objetivo fue determinar la implicación de las altas concentraciones de glucosa y los productos de glicosilación avanzada en la senescencia en células mesangiales humanas y analizar los mecanismos intracelulares involucrados en este proceso. Nuestros resultados han demostrado que tanto las altas concentraciones de glucosa como la albúmina glicosilada inducen senescencia en células mesangiales humanas. Sin embargo, los mecanismos intracelulares implicados son diferentes. Observamos que las altas concentraciones de glucosa inducen senescencia causando un ligero estrés hiperosmolar a través de las vías p53-p21 y p16INK4a. Estos efectos son dependientes de la producción de especies reactivas de oxígeno, y la activación del oncogen Ras y las proteínas quinasas activadas por mitógenos Erk1/2 y p38. Las ratas diabéticas y tratadas con manitol muestran un incremento tanto en p53 como p16INK4a en el glomérulo aún sin presentar fallo renal. Estos resultados sugieren que la senescencia celular podría ser un factor importante en el desarrollo de la nefropatía diabética a través de un ligero incremento en la osmolaridad extracelular. La albúmina glicosilada es uno de los principales productos de glicosilación avanzada en suero y se ha visto acumulado durante el envejecimiento y en algunas patologías relacionadas con la edad como la enfermedad de Alzheimer y la diabetes mellitus. Hemos demostrado que la albúmina glicosilada se une al receptor de los productos de glicosilación avanzada e induce senescencia en células mesangiales humanas a través de la vía p53-p21. La liberación del factor de crecimiento insulínico 1 por la albúmina glicosilada y la autofosforilación de su receptor induce la activación de la vía Ras-Erk1/2. Este evento induce la disminución de la enzima antioxidante catalasa y el incremento en especies reactivas de oxígeno que es responsable del incremento en p53 y la inducción de senescencia. En resumen, las altas concentraciones de glucosa y la albúmina glicosilada inducen senescencia en células mesangiales humanas, contribuyendo al posible desarrollo de la nefropatía diabética.