Señalización de TGF-Beta en células de carcinoma, interacciones de SMAD4 con Ras y beta-catenina

Resumen

Los factores de la superfamilia TGF-beta están implicados en la regulación de mÚltiples procesos fisiológicos. En la -carcinogénesis, TGF-beta desempeña un doble papel, actuando como un supresor tumoral en los estadios más tempranos, pero estimulando la progresión maligna en los estadios más avanzados. TGF-beta activa un complejo mecanismo de transducción de señales. La principal vía de respuesta al factor está mediada por las proteinas-de la familia Smad. Sin embargo, otras rutas, como MAPK, las quinasas dependientes de estrés, Rho GTPasas o PI3K, pueden ser activadas por TGF-beta en distintos tipos celulares. En este trabajo se muestra que TGF-b~ta1 activa la señalización Ras/MAPK en queratinocitos, independientemente de.la vía Smad. Mediante la transfección de una construcción dominante-negativa de Smad4, o de Smad4 silvestre, en células de distintos tipos de carcinoma murino y humano mostramos, además, que existen interrelaciones muy complejas de Smad4 con otras vias de señalización. Así, en los transfectantes de queratinocitos transformados PDV que tenían bloqueado funcionalmente Smad4 se produjo una hiperactivación de Ras/MAPK y una aceleración de la progresión maligna; mientras que la pérdida funcional de Smad4 en células de carcinoma pancreático PANC-1 condujo a una. aparente reducción de la tumorogenicidad asociada con una disminución de los niveles y de la señalización nuclear de beta-catenina, probalmente debida a un incremento de su degradación por el proteasoma. En células de carcinoma de colon SW480 (que son deficientes para la expresión de Smad4)la reexpresión de Smad4 disminuyó los niveles de Ras activo y condujo a una reversión parcial de la malignidad. Estos resultados sugieren la existencia de un nuevo tipo de interrelación entre Smad4 y Ras, en células de carcinoma epitelioide y de carcinoma de colon que contienen un oncogén Ras, mediante la cual Smad4 atenúa una señalizació