Cilastatina, una nueva alternativa terapéutica en la nefrotoxicidad aguda inducida por cisplatino

Resumen

El cisplatino es uno de los más potentes antineoplásicos empleados para el tratamiento de diversos tipos de tumores, cuyo principal inconveniente es la nefrotoxicidad, que limita en ocasiones su uso clínico. En esta tesis hemos estudiado el efecto de cilastatina, un ligando inhibidor de la enzima renal dehidropeptidasa-I, en la toxicidad renal inducida por cisplatino. Estudios in vitro en cultivos primarios de células tubulares han demostrado que cilastatina es capaz de proteger frente a la nefrotoxicidad inducida por cisplatino previniendo la aparición de signos apoptóticos y oxidativos (aumento en la síntesis de caspasas y enriquecimiento nucleosomal, liberación de citocromo c, e incremento celular de radical superóxido). Estos resultados han sido confirmados con la realización de un modelo in vivo de fracaso renal agudo inducido por cisplatino en ratas. Los animales tratados con cisplatino y cilastatina presentan mejor función y morfología renal, con una reducción significativa del estrés oxidativo y de la activación de vías apoptóticas e inflamatorias, a diferencia de los tratados únicamente con cisplatino. Esta protección ejercida por cilastatina es órgano-específica, no afectando a la capacidad antitumoral del cisplatino sobre sus células diana. Asimismo, cilastatina actúa sin modificar el comportamiento intracelular del cisplatino ni su farmacocinética, lo que redunda en la posibilidad de su posible uso terapéutico. Los resultados presentados apuntan a que cilastatina actúa como protector renal frente a la toxicidad generada por cisplatino mediante su interferencia con la vía extrínseca de la apoptosis a nivel de las balsas de colesterol en la membrana plasmática, además de reducir parcialmente la entrada y acumulación del tóxico en el interior celular. Este estudio sugiere un alto potencial de cilastatina como novedosa herramienta terapéutica para la prevención del fracaso renal agudo tras el tratamiento con cisplatino sin comprometer la eficacia terapéutica antitumoral del mismo.