Modelo de farmacóforo para el reconocimiento de antagonistas por el receptor serotoninérgico 5-HT7diseño y síntesis de nuevos ligandos

Resumen

En la presente Tesis Doctoral se ha postulado el primer modelo de farmacóforo conocido para el reconocimiento de antagonistas por el receptor 5-HT7, que consiste en: una región hidrofóbica (HYD1), un centro ionizable positivo (PI) a 5,2-6,2 A de HYD1, un grupo de aceptor de enlace de hidrógeno (HBA) y otras dos regiones hidrofóbicas adicionales (HYD2 y HYD3), estando HYD3 situada a una distancia de 5,4-6,4 A del centro básico. Dicho modelo ha sido validado mediante el diseño, síntesis y evaluación farmacológica de nuevos compuestos de estructura general I. El análisis de la relación entre la afinidad 5-HT7 y la estructura de los derivados sintetizados ha permitido evaluar la importancia de los diferentes elementos farmacofóricos. Asimismo, diversos compuestos han resultado ser ligandos muy interesantes del receptor serotoninérgico 5-HT7, con valores de afinidad del mismo orden de magnitud que los de los compuestos de referencia, considerados los más interesantes hasta la fecha. El análogo 42 se ha utilizado como representante de los ligandos de estructura general I para llevar a cabo la elaboración de un modelo de interacción ligando-receptor 5-HT7. El modelo de unión al receptor incluye como interacciones claves: 1,- Una interacción iónica entre el NH de la piperazina protonada y el átmomo O del Asp3.32. 2,- Dos enlaces de hidrógeno entre el oxígeno carbonílico del ligando y los grupos hidroxilos de la Thr5.43 y la Ser5.42. 3,- Una interacción aromática de tipo *-* entre el anillo de indolona y la Phe6.52. 4,- Dos interacciones *-* entre los anillos aromáticos de los residuos Phe3.28 y Tyr7.43 y la región aromática de la arilpiperazina del ligando. Estos estudios nos han permitido identificar las interacciones claves en la unión de los nuevos ligandos de estructura general I al receptor 5-HT7, que se corresponden con los elementos farmacofóricos propuestos para antagonistas 5-HT7