Mecanismos moleculares implicados en el efecto de la hiperfosfatemia sobre el desarrollo de sarcopenia

Resum

El progreso social, sanitario y tecnológico de la sociedad ha permitido que el número de personas mayores haya aumentado de manera exponencial a nivel mundial, así como la esperanza de vida. A pesar de ello, los últimos años de vida suelen estar dominados por el declive de la capacidad física y mental, con consecuencias negativas tanto para las personas mayores como para la sociedad. Una de las patologías que condiciona de forma más importante la calidad de vida y la dependencia de las personas mayores es la pérdida de fuerza y masa muscular, conocida como sarcopenia. Por este motivo, el estudio de los mecanismos asociados al envejecimiento muscular y la aparición de sarcopenia es fundamental para lograr un envejecimiento más saludable. Los factores que comienzan y mantienen la sarcopenia aún no han sido completamente dilucidados. Entre los factores moleculares y celulares que se asocian a la aparición de la sarcopenia se encuentran la aparición de citoquinas proinflamatorias, la alteración de la proteostasis y la pérdida de la capacidad regenerativa. Diversos estudios apuntan al aumento de los niveles de fósforo en suero, hiperfosfatemia, como un factor clave en el envejecimiento. Elevados niveles de fosfato en sangre han sido correlacionados inversamente con la longevidad de distintas especies en un estudio poblacional. También se ha observado que modelos animales de envejecimiento prematuro, como el ratón knock-out para FGF23 o el ratón deficiente en Klotho, presentan hiperfosfatemia asociada a la pérdida de fuerza y masa muscular. También se ha observado que enfermos renales crónicos presentan un incremento en los niveles de fósforo sérico, así como, pérdida de masa y fuerza muscular. En esta tesis se propone a la hiperfosfatemia como un factor clave en los procesos que llevan a la aparición de la sarcopenia. El objetivo de esta tesis fue analizar el efecto de la hiperfosfatemia sobre la regeneración del músculo esquelético y su papel en el desarrollo de la sarcopenia. Mediante estudios in vitro, con células C2C12 (mioblastos) de ratón se evaluó el efecto de la hiperfosfatemia sobre la proliferación y la diferenciación de los mioblasto, y en ratones envejecidos se evaluó si el fósforo sérico se incrementaba con la edad y la relación de este incremento con la pérdida de masa y fuerza muscular. Finalmente se testó si la reducción del fosforo sérico, mediante una dieta pobre en fosfatos era capaz de mejorar la calidad del músculo y la fuerza muscular. Los resultados obtenidos han mostrado que cuando los mioblastos se cultivan en presencia de altas concentraciones de fósforo extracelular, se reduce su capacidad proliferativa debido a que las células entran en senescencia. El mecanismo por el cual tiene lugar este efecto es que las altas concentraciones de fosfato extracelular inducen una sobreexpresión de ILK, que provoca la activación de mTOR y la reducción de la autofagia.