Transformación neoplásica del estroma en el adenocarcinoma de próstata

Resum

Durante muchos años el cáncer fue considerado una entidad formada exclusivamente por células tumorales en las que su genotipo y fenotipo era el único factor responsable de su crecimiento y metástasis. La ya convencional definición de desarrollo tumoral como un proceso exclusivamente restringido a células transformadas, proliferantes y autónomas, actualmente contrasta con el importante papel atribuido a los componentes del microambiente tumoral o estroma. Esto convierte al tumor en una mezcla heterogénea de varias estirpes celulares: células cancerosas y distintas células procedentes del estroma, que mutuamente interaccionan y desempeñan un papel casi igualitario en la manifestación del fenotipo maligno. La comunicación bidireccional entre las células y su microambiente es crítica tanto para la homeostasis de tejidos normales como para el crecimiento tumoral (Quail and Joyce 2013). Para el estudio de la interacción del estroma en la progresión tumoral el cáncer de próstata es un buen modelo puesto que en este cáncer tiene lugar una respuesta clara y definida del estroma (Tuxhorn, Ayala et al. 2002). Una herramienta útil en el estudio del cáncer y su interacción con el entorno son los heterotrasplantes que se basan en la transferencia de los tumores primarios humanos directamente del paciente a un ratón inmunodeficiente. Estos modelos parecen ser mejores que aquellos derivados de líneas celulares puesto que mantienen más similitudes con los tumores parentales (Siolas and Hannon 2013). Por ello nos propusimos utilizar este entorno vivo, proporcionado por el huésped, para estudiar el estroma tumoral inducido por los tumores primarios de próstata humanos andrógeno dependientes, proponiendo la siguiente hipótesis: La interacción tumor- estroma tumoral provoca la malignización de las células que rodean al tumor y las hace más competentes en su labor como promotoras del desarrollo tumoral. Para dar respuesta a esta hipótesis y a partir de una colección de xenoinjertos previamente estabilizados en el ratón mediante inoculación seriada de carcinomas primarios humanos de próstata, seleccionamos los xenoinjertos con un mayor soporte estromal, atendiendo a varios parámetros como fue la independencia hormonal a los andrógenos, la tasa de crecimiento tumoral en el ratón y la estabilización en cultivo celular. De los xenoinjertos seleccionados se hizo un estudio en profundidad, mediante la siguiente metodología: Cultivos celulares primarios derivados de los xenoinjertos, estudio de su tumorigenicidad, caracterización histopatológica de las piezas tumorales, extracción, manipulación y análisis de ácidos nucleicos y análisis bioquímico mitocondrial. Concluimos que la inoculación sucesiva de células de carcinoma primario de próstata humano puede llegar a inducir la malignización del estroma del huésped murino. Ello, ha dado lugar a la obtención de dos líneas tumorales derivadas del estroma murino transformado. Para una de dichas líneas, se ha caracterizado tanto la especie original como su comportamiento en el huesped nude y en cultivo celular. Se ha estudiado la posible estirpe progenitora mediante la expresión de marcadores y ensayos de diferenciación concluyendo que presenta potencial propio de las células progenitoras endoteliales.