Vulnerabilidad genética a los efectos de la administración crónica de cocaína sobre los procesos de aprendizaje y memoria dependientes del hipocampo

Resumen

Diversos estudios sugieren que los mecanismos fisiológicos que subyacen a los procesos de aprendizaje y memoria están íntimamente relacionados con los implicados en la adicción a las drogas de abuso, fenómeno que entre otros factores depende del acervo genético individual. Un modelo utilizado para el estudio de la vulnerabilidad genética a la adicción se basa en la utilización de dos razas de ratas (Lewis, LEW; y Fischer-344, F344) que presentan claras diferencias en la conducta adictiva. Nuestros experimentos previos demostraron que ambas razas presentan distintos procesos de plasticidad sináptica hipocampal y que la autoadministración crónica de cocaína modula los procesos de aprendizaje espacial dependientes del hipocampo en la raza LEW. Con el fin de conocer si el tratamiento crónico con cocaína induce cambios en el aprendizaje y la memoria espacial en función del acervo genético y del protocolo de conducta utilizado, hemos realizado diversos experimentos conductuales en animales de las razas LEW y F344 tras un tratamiento crónico con cocaína. Además, hemos contabilizado la densidad de espinas dendríticas de los hipocampos de estos animales para estudiar los posibles cambios morfológicos inducidos por la cocaína en las neuronas del área CA1 de dicha estructura. También hemos investigado los efectos de la cocaína sobre los mecanismos moleculares implicados en la plasticidad sináptica del hipocampo, centrándonos en el estudio de los receptores glutamatérgicos y su relación con el fenómeno de la facilitación de la potenciación de larga duración (LTP, del inglés long-term potentiation) inducida por cocaína descrita previamente en nuestro laboratorio (COC-LL-LTP, cocaine induced long lasting LTP). Por otro lado, la adolescencia se presenta como un periodo de máxima neuroplasticidad en el que se da un aumento en el consumo de drogas de abuso por lo que nos planteamos evaluar si el tratamiento crónico con cocaína en la adolescencia podría afectar al desempeño en tareas de reconocimiento espacial realizadas en la edad adulta así como sus posibles efectos sobre los mecanismos plásticos subyacentes. Los resultados encontrados sugieren que las ratas F344 muestran mayores dificultades en el aprendizaje espacial y mayores déficits en la memoria en todos los protocolos del laberinto radial empleados (RAM, radial arm maze), lo que pone de manifiesto que existen claras diferencias en el aprendizaje espacial y la memoria entre ambas razas en tareas dependientes de hipocampo. Sin embargo, los efectos de la cocaína en este tipo de aprendizaje difieren dependiendo del tipo de tarea utilizada y del grado de complejidad de la misma: mientras que los animales LEW muestran una mejora en el aprendizaje en el laberinto en Y tras el tratamiento con la droga, la cocaína empeora el aprendizaje en el laberinto radial de ocho brazos conforme se aumentaba el grado de dificultad de la tarea, y dificulta la adquisición de nuevos aprendizajes según la raza. Además la cocaína provocó un aumento de la densidad de espinas dendríticas en el área CA1 del hipocampo en ambas razas tras la realización de dos de los protocolos RAM, mientras que los animales F344 tratados con suero salino presentan una mayor densidad de espinas dendríticas que los LEW salino en estos mismos protocolos. Sin embargo, cuando los animales no realizaron ningún protocolo de conducta y se les administró cocaína de manera crónica, sólo se encontró un aumento de espinas dendríticas en los animales LEW, observándose una densidad de espinas similar entre el resto de los grupos. Estos resultados muestran la existencia de diferencias genéticas entre la raza F344 y la LEW en la densidad de espinas dendríticas en el área CA1 del hipocampo y apuntan a que el aumento del número de espinas en la raza F344 así como las diferencias que la cocaína produce en esta raza podría estar relacionadas con el tipo de tarea realizada por los animales. Por otro lado, nuestros resultados demuestran que el tratamiento con cocaína en la adolescencia deteriora la memoria de reconocimiento del objeto en el lugar nuevo (NLR, novel location recognition) en la raza LEW cuando se realiza esta tarea en la edad adulta. Además, hemos encontrado que la cocaína administrada en la adolescencia parece modular la plasticidad sináptica hipocampal en la edad adulta a través de los receptores NMDA y en función de la carga genética del individuo. Estos resultados muestran la existencia de diferencias genéticas en la plasticidad sináptica hipocampal y en el aprendizaje y la memoria de tareas espaciales entre ambas razas, y pese a que la cocaína induce cambios neuroplásticos en ambas razas, los efectos de esta droga sobre el aprendizaje y la memoria parecen depender del tipo de tarea espacial utilizada y del grado de dificultad de la misma. Por último, hemos observado que la COC-LL-LTP es dependiente de la síntesis de proteínas, de la kinasa dependiente de AMPc (PKA, proteína kinasa A) y de los receptores metabotrópicos de glutamato mGluR1 y mGluR5, involucrados en el mantenimiento y en la inducción del fenómeno respectivamente.