Nuevas estrategias sintéticas para la obtención de análogos de la vitamina D, con potencial actividad biólógica

Resumen

RESUMEN La vitamina D es una de las hormonas más antiguas, presente en las formas de vida primitivas y que ha perdurado por más de 750 millones de años. El fitoplancton, el zooplancton y la mayor parte de las plantas y animales que están expuestos a los rayos solares, poseen la capacidad de sintetizarla. Su presencia en el organismo es de vital importancia. La vitamina D3 o colecalciferol a través de su forma activa, la 1α,25-dihidroxivitamina-D3 o calcitriol desempeña la gran mayoría de sus funciones biológicas, entre ellas destaca la homeostasis del calcio y del fósforo, promoviendo de este modo la absorción intestinal del calcio y facilitando así la mineralización de los huesos. Éstas son las funciones clásicas de la 1α, 25-(OH)2-D3 y se realizan en células del intestino, hueso, riñón y glándula paratiroidea. Además de estas funciones clásicas, la vitamina D3 posee otras funciones (no clásicas) en las que están implicados otros órganos y sistemas, como demuestra el hecho de que el receptor de la vitamina D (VDR) esté presente en células de diferentes tejidos (piel, esqueleto, tracto digestivo, corazón, pulmones, sistema inmunológico, colon, etc.), entre estas funciones destacan la proliferación celular, diferenciación celular, apoptosis y la regulación del sistema inmune. Son las actividades no clásicas las responsables de una intensa búsqueda de nuevos análogos, tanto desde el punto de vista químico como farmacológico. Las funciones que realiza la vitamina D3 pueden tener lugar a través de la interacción con su receptor nuclear (respuestas genómicas) o con un receptor de membrana (respuestas no genómicas). Los estudios realizados hasta la fecha no han aclarado el mecanismo por el que transcurren las funciones no genómicas. Sin embargo, existe un conocimiento mayor de aquellas actividades que tienen lugar a través del receptor de la vitamina D (VDR) y esto ha servido como base para varias aplicaciones terapéuticas. El uso de la hormona calcitriol como fármaco frente a enfermedades como la osteoporosis, psoriasis, osteodistrofia renal, raquitismo y diversos tipos de cáncer (próstata, mama, leucemia), está muy limitado debido a los efectos calcémicos que produce (hipercalcemia) entre los que se encuentra la calcificación de los tejidos blandos. Esto es lo que ha promovido la búsqueda de nuevos análogos de la 1α,25-(OH)2-D3 con un bajo poder calcificante y que conserven o incrementen los efectos terapéuticos. A pesar de los grandes avances logrados en el tratamiento de estas enfermedades, que mejoraron la calidad de vida y alargaron la supervivencia en algunos tipos de cáncer, aún resulta muy necesario profundizar la búsqueda de terapias novedosas evaluando nuevos compuestos. En la presente tesis, se han sintetizado una biblioteca de análogos diasteroisómeros con un anillo de oxolano en la cadena lateral, para ello nos hemos basado en antecedentes bibliográficos de Moras y Col. 2008 que muestran indicios de que optimizar la cadena lateral con este tipo de estructuras exhiben resultados superagonistas sin ejercer toxicidad. También se han desarrollado ensayos biológicos de los mismos, con unos resultados prometedores en cuanto a su toxicidad y efectos antineoplásicos. Por otro lado, también se ha querido diseñar una nueva estrategia sintética para análogos hidroxilados en la posición C-24, de manera que se pueda acceder de forma sencilla y rápida a este tipo de compuestos. Se sabe que la hidroxilación en esta posición es el primer paso para la degradación metabólica de la vitamina D3. Las funciones biológicas de estos metabolitos no han sido muy estudiados debido a la dificultad de acceso a estos compuestos. En la actualidad se pueden encontrar en el mercado el tacalcitol y calcipotriol utilizados con éxito en el tratamiento de la psoriasis. SUMMARY Vitamin D is one the oldest hormones present in primitive life forms and which has lasted more than 750 million years. Phytoplankton, zooplankton, and most plants and animals which are exposed to solar rays, possess the capacity to synthesize it. Its presence in the organism is of vital importance. Vitamin D3 or cholecalciferol, through its active form, the 1α,25-(OH)2-D3 or calcitriol, carries out the vast majority of its biological functions, standing out in this way the intestinal absorption of calcium and thus facilitating the mineralization of the bones. These are the classical functions of the 1α,25-(OH)2-D3 which are carried out in the cells go the intestine, bone, kidney and parathyroid gland. In addition to these classical functions, vitamin D3 possess other functions (not- classical) where other organs and systems are implicated, as shows the fact that the vitamin D receptor (VDR) is present in different cell tissues (skin, skeleton, digestive tract, heart, lungs, immune system, colon, etc.),2 amongst these the cellular proliferation, cellular differentiation, apoptosis and the regulation of the immune system are highlighted. It is the non-classical activities which are having a high index search of new analogues, from a chemical point of view as from a pharmacological one. The functions that vitamin D3 carry out through the interaction with its nuclear receptor (genomic responses) or with a membrane receptor (non-genomic responses). The research carried out, up to date, not explained the mechanism through which the non-genomic functions elapse. However, the bibliography shows a bigger knowledge of those activities which take place through the vitamin D receptor (VDR) and this has served as a base for several therapeutic applications. In spite of the great advances gained in the treatment of these diseases, the survival/rate has increased in some types of cancer, therefore it is fundamental to Delve into the search for new therapies to evaluate new compounds. In this thesis, a library of diasteromic analogues have been synthesized with an oxolane moiety in their side chains. This is based on bibliographical precedents Moras y col. 2008 where the show evidence that optimizing the side chain with these types of structures show superagonist results without toxicity or low toxicity. Moreover, biological tests of the same have been developed with promising results regarding its toxicity and its antineoplasic interest. On the other hand, we have also wanted to design a new synthetic strategy for hydroxylated analogues in the C-24 position, so we can access in a simple and efficient way to this type of compounds. It is known that hydroxylation in this position is the first step for the metabolic degradation of vitamin D3 and the biological functions of these metabolites have not been studied in detail due to the lack of suitable synthetic methods. At present, the synthetic analogues tacalcitol and calcipotriol are sold for the treatment of psoriasis.