Diseño, síntesis y evaluación farmacológica de nuevos moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMS)

Resumen

El diseño de moduladores selectivos de receptores de estrógenos (selective estrogen receptors, SERMs) es una de las estrategias de mayor actualidad en el desarrollo de fármacos para la prevención y tratamiento de cánceres de mama dependientes de estrógenos, así como de la osteoporosis y otras enfermedades propias de la posmenopausia. El ligando específico del receptor de estrógenos (RE) es la hormona esteroídica 17beta-estradiol, un regulador clave del crecimiento, diferenciación y función de una amplia variedad de tejidos, incluyendo el sistema reproductor masculino y femenino, la glándula mamaria, y los sistemas esquelético y cardiovascular. Los efectos biológicos predominantes del 17beta-estradiol están mediados a través de varios receptores intracelulares, fundamentalmente los conocidos como REalfa y REbeta. En esta tesis se ha diseñado una serie de compuestos con un sistema de benzonaftopirano y benzonaftotiofeno, que mimetizan el esqueleto esteroídico del 17beta-estradiol y son adecuados para la obtención de compuestos con posible utilidad como SERM. Se ha realizado un estudio teórico del modo de unión o docking de los compuestos sintetizados a ambos subtipos de los REs, empleando técnicas computacionales y se ha determinado su actividad biológica en diferentes ensayos in vitro. Este estudio nos ha permitido describir una serie de ligandos de los REs que presentan una interesante actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer de páncreas. Uno de ellos presenta un comportamiento agonista REbeta/antagonista REalfa, con una afinidad 3,5 veces mayor hacia el REbeta. Los agonistas REbeta constituyen un grupo interesante de compuestos con potencial utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación, la disfunción prostática, desórdenes del sistema inmune y depresión. Por otro lado, este perfil SERM es muy interesante, ya que se consiguen los efectos beneficiosos del agonismo frente al REbeta sin los efectos proliferativos que causaría el agonismo frente al REalfa. Estudios del modo de unión mediante técnicas de docking han permitido identificar la presencia de una interacción adicional entre el grupo ciano presente en todos los compuestos sintetizados y la Thr299 del REbeta, que constituye un tercer punto de anclaje dentro del receptor, y que podría justificar su selectividad, ya que dicha interacción no está presente en el REalfa. Para transformar los agonistas en antagonistas, se ha introducido en los esqueletos de benzonaftopirano y benzonaftotiofeno una serie de cadenas laterales básicas similares a las existentes en la mayoría de los SERMs descritos en la bibliografía. Se ha obtenido así una serie de compuestos con actividad antiproliferativa en una línea celular de cáncer de mama dependiente de estrógenos (MCF-7), y se ha determinado la afinidad de unión relativa a ambos receptores y el carácter agonista/antagonista en un ensayo en células de mama transitoriamente transfectadas con el gen reportero de luciferasa. Todos los compuestos ensayados se comportan como antagonistas y han mostrado una marcada selectividad por el REbeta. Mientras que son muchos los ejemplos descritos en la bibliografía de antagonistas con selectividad REalfa, son muy escasos los compuestos con un perfil similar al nuestro, y pueden ser muy útiles para estudiar la función biológica de este receptor.