Síntesis y actividad biológica de nuevos antitumorales inhibidores del ciclo celular

Resumen

En esta Tesis se han planteado la síntesis de una nueva serie de compuestos antitumorales cuyas dianas biológicas son el ADN y las quinasas ciclino-dependientes (CDKs), relacionadas con el ciclo celular. Uno de los grupos terapéuticos de mayor interés en el tratamiento de las neoplasias es el constituido por los agentes intercalantes, capaces de unirse al ADN reversiblemente. Dentro de este grupo cabe destacar las naftalimidas, potentes agentes citotóxicos desarrollados fundamentalmente por Braña y col., obteniéndose amonafide y elinafide, compuestos que han sido seleccionados para ensayos clínicos por el NCI (Instituto Nacional del Cáncer Americano) y por los laboratorios BASF Pharma respectivamente, dada su elevada activida antitumoral. Estos interesantes resultados nos ha llevado, en esta Tesis, a extender la síntesis y el estudio de la actividad biológica a otras naftalimidas donde se han condensado angularmente diferentes heterociclos. El ciclo celular está regido por las ciclinas y las CDKs que fosforilan una serie de proteínas necesarias para la progresión del ciclo celular. Su relación directa con numerosos neoplasias humanas, han hecho que el desarrollo de inhibidores selectivos de estas enzimas frente a otras quinasas haya cobrado relevancia en los últimos años. Concretamente, en este trabajo se ha desarrollado la síntesis y evaluación biológica de una nueva serie de pirazolopiridazinas, debido al interesante perfil biológico como inhibidores del complejo CDK1/ciclina B de estos compuestos, descubierto por los laboratorios BASF Pharma.