Clusterinaun biomarcador potencial de las alteraciones del circuito cerebral de recompensa

Resumen

La clusterina es una proteína multifuncional con numerosas isoformas y localizaciones que está presente en todos los fluidos del organismo, así como en el interior celular. Estudios previos de proteómica de expresión diferencial habían sugerido una posible relación entre niveles plasmáticos de clusterina y adicción a la comida, lo que nos ha llevado a profundizar en el estudio de clusterina como posible biomarcador asociado a alteraciones del sistema cerebral de refuerzo y recompensa. En un primer estudio confirmamos mediante inmunoensayos la existencia de una correlación positiva entre niveles plasmáticos de clusterina y pérdida de control sobre la ingesta en pacientes con obesidad mórbida, lo que nos aconsejó progresar utilizando modelos animales en los que las propiedades motivacionales de la comida estuvieran alterados. De esta forma, en un modelo de sobrealimentación con una dieta rica en grasa en el ratón obtuvimos una correlación entre las propiedades motivacionales de la sacarosa y los niveles plasmáticos de clusterina, junto con una sobre-expresión de esta proteína en el núcleo accumbens de los animales sobrealimentados. De la misma forma, la subnutrición crónica durante la vida perinatal y adulta provoca en la rata una sobre-expresión de clusterina en la fracción mitocondrial de núcleo accumbens, sin embargo, cuando la subnutrición se circunscribe a la vida perinatal, los adultos exhiben una reducción significativa de la expresión de clusterina en este mismo núcleo. Desarrollamos también modelos in vitro de sub- y sobre-alimentación en cultivos de neuroblastoma para avanzar en el conocimiento de los mecanismos implicados en los efectos de clusterina, observando que la proteína trasloca su posición y cambia su función para preservar la supervivencia celular de forma adaptativa y no permanente. En un último estudio observamos que la ligadura del nervio ciático, una condición que se sabe conlleva anhedonia, provoca alodinia mecánica, estrés y una marcada disminución de la expresión de clusterina en la corteza prefrontal, lo que sugiere la implicación de esta proteína en los cambios funcionales que acompañan al dolor neuropático en este área cerebral. Todos estos resultados refuerzan la idea de que clusterina estaría implicada en las alteraciones del sistema de refuerzo y recompensa, ejerciendo posiblemente un papel neuroprotector al igual que en otras patologías del sistema nervioso.