Estudio farmacogenético de polimorfismos de base única asociados a la toxicidad y eficacia de cabazitaxel en pacientes con cáncer de células uroteliales avanzado

Resumen

El cáncer de vejiga es el noveno tipo de cáncer más diagnosticado y la decimortercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial, siendo el cáncer urotelial de vejiga el subtipo más frecuente. Una mayoría de pacientes no presentará cancer metastático en el momento del diagnóstico, si bien un número considerable sufrirá la posterior progresión de su enfermedad. Las terapias basadas en platinos han mostrado altas tasas de respuesta en el tratamiento de primera línea de la enfermedad avanzada, si bien una mayoría de enfermos requerirá del tratamiento en segunda línea con vinflunina, inmunoterapia u otros compuestos experimentales. incluyendo a los taxanos. A pesar de su amplio uso en el tratamiento de diversos tumores sólidos, los taxanos presentan limitaciones importantes relacionadas con su administración, toxicidad y el desarrollo de resistencias. Respecto a su administración, la reducida solubilidad de los taxanos hace necesario el uso de solventes, los cuales pueden aociarse a la aparición de eventos adversos significativos. Respecto a su toxicidad, esta se asocia fundamentalmente al riesgo de mielotoxicidad (neutropenia) y neurotoxicidad (neuropatía periférica), las cuales pueden ser graves. En el caso de la resistencia tumoral, esta tiene como base distintos mecanismos, aunque la actuación de la glicoproteína P (P-gp) parece jugar un papel especialmente relevante. El cabazitaxel es un derivado semisintético del docetaxel con una afinidad reducida por la P-gp, lo que le confiere la capacidad de actuar sobre líneas celulares y tumores resistentes a otros taxanos. En base a los resultados del estudio TROPIC-1, el cabazitaxel recibió la aprobación para su uso clínico como tratamiento del cáncer de prostata metastático resistente a la castración (mCRPC) tras el fallo previo a docetaxel. Como en el caso de otros taxanos, y a pesar de su eficacia, el uso de cabazitaxel puede asociarse tanto al desarrollo de toxicidades potencialmente severas como a variaciones significativas en la eficacia, siendo en ambos casos dicha variabilidad interindividual poco predecible. El presente trabajo tuvo como objetivo principal la identificación de variantes genéticas germinales asociadas a la toxicidad de cabazitaxel con el fin de permitir el desarrollo de biomarcadores que permitan una farmacoterapia individualizada con este compuesto. Adicionalmente, como objetivo secundario y siguiendo un esquema similar, se realizó un estudio de variantes genéticas germinales potencialmente relacionadas con la eficacia del fármaco. La población de estudio estuvo constituida por 45 pacientes con cancer urotelial avanzado, tratados con cabazitaxel y procedentes del estudio SOGUG-2011-04. De cada paciente se obtuvieron 2 muestras de sangre periférica (5 ml), que fueron utilizadas para la determinación de 11 potenciales variantes genéticas relacionadas con 5 genes implicados en el metabolismo (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8), transporte (ABCB1) o mecanismo de acción de cabazitaxel (TUBB1). Se estudió la potencial asociación de cada una de estas variantes genéticas con las variables de eficacia y toxicidad generadas a partir de los parámetros clínicos recogidos durante el desarrollo del estudio SOGUG-2011-04. La asociación entre las variantes genéticas seleccionados y las variables de toxicidad se investigó mediante regresión logística. La asociación entre variantes genéticas y las variables de eficacia se determinó mediante regresión de Cox. Tanto en el caso del estudio de la toxicidad como de la eficacia se procedió al ajuste multivariante usando la duración del tratamiento, el uso de G_CSFs o la categoría pronóstica como variables de ajuste, considerándose aquellos p-valores menores de 0.05 como estadisticamente significativos. Los resultados del estudio fueron los siguientes: - El alelo CYP3A5*3 se asoció tanto con un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal (p = 0.040) como con una mayor supervivencia libre de progresión (p = 0.0038). En ambos casos está asociación podría ser explicada por una mayor exposición al fármaco derivada de una mayor actividad hepática de CYP3A5 en pacientes homozigotos para esta variante. - Las variantes rs1045642; rs1128503 y rs2032582 del gen ABCB1 se asociaron con el número de eventos adversos de grado severo durante el tratamiento con cabazitaxel (p = 0.004, p = 0.009, p = 0.043; respectivamente). El alelo T se relacionó con un efecto protector para los tres polimorfismos, lo que podría tener origen en la acción individual o conjunta de estas variantes sobre la estructura y/o función de P-gp. - La variante rs463312 del gen TUBB1 se asoció con una menor supervivencia global (p = 0.001). Esta asociación podría indicar una disminución de la eficacia de cabazitaxel relacionada con una expresión o dinámica de microtúbulos alterada. No obstante sólo tres pacientes resultaron portadores de esta variante, señalando la necesidad de realizar estudios adicionales en cohortes más amplias. Así pues, los resultados de este trabajo sugieren la existencia de marcadores genéticos relacionados con la toxicidad y eficacia de cabazitaxel y que podrían ser utilizados en la optimización del tratamiento con este fármaco. No obstante, resultaría necesario llevar a cabo estudios posteriores en cohortes independientes de pacientes de mayor tamaño muestral, homogéneas y que dispongan de extensas bases de datos clínicos asociadas.