Efectos del consumo de alcohol en la adolescencia sobre los procesos de aprendizaje y memoria dependientes del hipocampoadministración intermitente-excesiva vs. Crónico-moderada

Resumen

El alcohol es la droga de abuso más consumida a nivel mundial, siendo además este consumo el de inicio más precoz. Se ha demostrado que la adolescencia es una etapa especialmente vulnerable a los efectos del alcohol y, en las últimas décadas, ha surgido entre la población más joven un nuevo patrón de ingesta de alcohol, llamado binge drinking, que consiste en el consumo intermitente y de grandes cantidades de esta droga en un breve periodo de tiempo. Por ello, en este trabajo, utilizando un modelo animal de autoadministración y otro de administración intraperitoneal, ambos durante la adolescencia, se ha evaluado si el patrón de consumo de alcohol (crónico-moderado vs. intermitente-excesivo) es un factor relevante en los efectos de esta droga sobre los procesos de aprendizaje y memoria espacial dependientes del hipocampo, así como sobre los mecanismos plásticos subyacentes, la expresión de diferentes proteínas hipocampales y la supervivencia neuronal. Nuestros resultados revelan que ambas formas de consumo provocan el deterioro del aprendizaje y la memoria espacial, y que, en el caso del consumo intermitente-excesivo, los efectos son dependientes de la dosis. Por otro lado, el consumo intermitente-excesivo de alcohol produce alteraciones en la plasticidad sináptica hipocampal, en concreto inhibiendo la depresión a largo plazo (LTD) y cambios en la proporción de las subunidades de los principales receptores AMPA hipocampales (GluA1/2 y GluA2/3), mientras que la administración crónico-moderada induce principalmente cambios en la expresión génica y proteica de la mayoría de las subunidades de los receptores NMDA y un desequilibrio en la proporción de receptores AMPA. En ambos tipos de administración, se observa un aumento en la fosforilación de la proteína glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3β) en Ser9, mecanismo de inactivación de esta quinasa, que correlaciona positivamente con el deterioro de la memoria espacial encontrado, es decir, a mayor inactivación de esta quinasa, mayor déficit de memoria espacial. Por otro lado, en este trabajo también se ha estudiado el fosfoproteoma hipocampal y se ha demostrado que la administración no contingente de una única dosis de alcohol, durante la adolescencia, disminuye la fosforilación de algunas proteínas (PSA3, GLNA y SODm) en el hipocampo. Al estudiar los patrones de consumo, se observó que la administración crónico-moderada reduce la expresión de la mayoría de proteínas identificadas (como GBB1, NAPG, COPS6 y LDH-B), mientras que la intermitente-excesiva las aumenta, independientemente de la dosis (MDH1, PSMA2, ARPC2, SODm, PPIA, entre otras). Casi todas las proteínas que sufrieron cambios por la administración de alcohol, ya fuese de manera aguda, crónica o intermitente, están relacionadas con procesos de neurodegeneración y neuroprotección. En conclusión, los efectos del consumo de alcohol en la adolescencia sobre los procesos hipocampales son dependientes del patrón de consumo y, cuando este es intermitente, la dosis administrada se convierte en un factor clave. Además, el nivel de activación de GSK3β parece ser un buen biomarcador del daño hipocampal provocado por esta droga.