Influencia de la fiosiopatología clínica del paciente de cirugía, con y sin cáncer colorrectal, sobre la transcripción hepática de genes prometastásicos

Résumé

La Metástasis Hepática (MH)del Cáncer Colo-Rectal (CCR) es un problema sanitario de primera magnitud. El CCR es el 3º en frecuencia y 1 de cada 21-23 personas lo desarrollará a lo largo de su vida. La MH está presente en el 20% de los pacientes con diagnóstico primario de CCR y la desarrollarán hasta el 40-60% de los pacientes durante su tratamiento y seguimiento. Sin embargo, por el momento, no existen biomarcadores que pronostiquen el riesgo de padecerlas, o que representen dianas moleculares para su prevención o tratamiento. Una de las principales razones de este retraso es la escasa información existente sobre la patogenia molecular y los mecanismos genéticos que la regulan en los pacientes con cáncer. El esclarecimiento de los mecanismos genéticos, moleculares y celulares que regulan el proceso de la metástasis es imprescindible y prioritario para su mejor diagnóstico y tratamiento médico-quirúrgico. En este contexto se encuentra el actual trabajo En trabajos anteriores del grupo de investigación en el que se ha realizado el presente proyecto, liderado por el dr Vidal Vanaclocha, se ha demostrado experimentalmente que el microambiente hepático proporciona señales prometastásicas a las células tumorales circulantes. Fruto de estos estudios se han podido identificar un conjunto de genes y de mediadores moleculares de origen hepático, cuya alteración transcripcional estuvo ligada al desarrollo de la enfermedad metastásica. A dichos genes se les denominó como “genes hepáticos prometastásicos” (GHPM), y se propuso “reacción hepática prometastásica” al estado en el que se encuentra el hígado que presenta un patrón transcripcional cuya expresión de los genes hepáticos prometastásicos coincide con la que presentan los pacientes o animales que sufren MH de CCR. El estudio transcripcional del hígado en pacientes con y sin CCR permitió demostrar que los pacientes con CCR presentan un patrón de expresión transcripcional de GHPM específico, diferente al de los pacientes sin CCR. El análisis de las propiedades funcionales y mecanismos de regulación de los GHPM permitió clasificarlos en cuatro subgrupos bien diferenciados: 1. Grupo bioprotector metabólico 2. Grupo inmunoprotector 3. Grupo proinflamatorio 4. Grupo regenerativo-fibrogénico A pesar de la identificación experimental de la reacción hepática prometastásica, de sus múltiples mecanismos y mediadores moleculares y genéticos, por el momento se desconoce su posible determinación por las propias características clínicas del paciente y de su tumor. El objetivo de este proyecto fue profundizar en las relaciones funcionales entre la expresión de dichos genes prometastásicos y las características clínicas del paciente con CCR, incluida la localización anatómica del tumor. Un segundo objetivo, fue evaluar el posible valor predictivo de algunos parámetros clínicos de pacientes con CCR sobre la expresión hepática de los genes prometastásicos, mediante un análisis multivariante de una Correlación Canónica regularizada. Los resultados obtenidos demostraron que la edad y, secundariamente, la presencia o ausencia de síndrome metabólico, en el que se englobó la hipertensión arterial y la obesidad, segregaron el 84% de los pacientes con y sin CCR, siendo las diferencias de expresión entre pacientes con y sin CCR estadísticamente significativas en un 60% de los genes. Así mismo, la presencia de CCR aumentó, en más de del 60%, los coeficientes de variación en la expresión de un 30% de los genes, principalmente proinflamatorios e inmunoprotectores; siendo estadísticamente significativa la magnitud del cambio por el método de comparación AACt. Además el estudio de las relaciones entre variables clínicas y genéticas a través de una matriz de correlaciones demostró que el 50% de los GHPM presentaron una marcada asociación transcripcional entre ellos, sobretodo en pacientes con CCR; y que algunas variables clínicas del paciente, como la edad o el síndrome metabólico, presentaron también altas correlaciones con la expresión de un 30% de los GHPM. Por otro lado, la localización anatómica del CCR fue otro factor determinante, tanto del patrón de expresión hepática de GHPM, como del porcentaje de pacientes con alta y baja expresión de dichos genes, identificando patrones de expresión hepática de GHPM específicas de cada localización anatómica del CCR. En el presente estudio también se encontró que la localización anatómica del CCR determinó la expresión hepática de genes de hepatocinas con predominio de 2 patrones. Los resultados y conclusiones permitieron verificar la hipótesis planteada al inicio del estudio, pudiendo afirmarse que la expresión hepática de GHPM estuvo determinada por las características clínicas de pacientes incluidos síndrome metabólico y localización anatómica del tumor, sugiriendo la importancia de obtener una biopsia hepática en el momento de la extirpación del tumor primitivo colorrectal para determinar el estado prometastásico del hígado del paciente.