Actividad biológica de análogos de triyodotironina

Resumen

Las hormonas tiroideas (HT), T3 y T4, actúan de forma esencial en el desarrollo de múltiples procesos fisiológicos. Las acciones de HT son llevadas a cabo principalmente mediante unión de T3 a sus receptores nucleares (TR). Los TR están codificados en dos genes: TR? y TR? Estos dos genes dan lugar a varias isotermas, de modo que cada una de ellas tiene un patrón de expresión regional característico. El desarrollo de análogos de T3 que se unan de forma preferente a cada una de estas isoformas permitiría su uso en el tratamiento de procesos fisiopatológicos sensibles a HT, con la ventaja de actuar sobre órganos diana concretos que expresen esa determinada isoforma de TR, sin provocar efectos indeseados en otros órganos. Es por tanto esencial el conocimiento del papel relativo de los distintos TR. Uno de los procesos más dependientes de HT es el desarrollo del sistema nervioso central (SNC). Es bien conocido que el déficit de HT durante períodos críticos del desarrollo da lugar a graves alteraciones neurológicas, sin embargo, poco se conoce acerca del papel relativo de TR? y TR? en estas acciones. En este trabajo se ha evaluado la actividad de tres compuestos análogos de T3: KB-430. un compuesto del que no existen datos in vivo, que ha demostrado unirse in vitro de forma preferente a TR?; GC-24, un compuesto con una afinidad por TR? similar a la T3, pero unas 40 veces inferior por TR?, del cual no existen estudios a nivel de SNC; y C023, un análogo que actúa de forma selectiva a través de TR? in vitro, así como in vivo durante la fase de metamorfosis de Xenopus laevis, pero del que no existen datos de su aplicación en mamíferos. Estos compuestos fueron administrados a ratas hipotiroideas de forma paralela a T3. Se estudió el efecto de estos tratamientos en la regulación de procesos influenciados por HT, como es la transcripción de genes diana de HT en diferentes tejidos. Los tejidos fueron seleccionados en función del patrón de expresión de los diferentes TR con el fin de distinguir acciones mediadas por TR? de aquellas mediadas per TR? K8-430 careció de actividad en nuestros estudios tanto in vivo como in vitro. GC-24 demostró actuar de forma selectiva a través de TR?, reduciendo el nivel de colesterol y regulando la transcripción de genes hepáticos, sin alterar procesos dependientes de TR? y sin ningún efecto en cerebro, CO23 mostró en nuestros ensayos tener actividad biológica en hígado, corazón y cerebro, sin mostrar preferencia por ninguna isoforma de TR.