Fisopatología de la deficiencia de MCT8: Síndrome de Allan-Herndon-Dudley

Resumen

Mutaciones en el gen SLC16A2 que codifica el transportador específico de hormonas tiroideas (HT) MCT8 (Transportador de monocarboxilatos 8) se asocian con el síndrome de Allan-Herndon-Dudley (SAHD). Este síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X se caracteriza por alteraciones neuromotoras y concentraciones alteradas de HT en suero. Aunque no se ha demostrado formalmente, se cree que el daño al sistema nervioso central es el resultado de un transporte deficiente de HT a las células nerviosas. Para conocer en qué etapas y procesos del desarrollo participa MCT8, hemos estudiado su expresión en tejido cerebral normal a diferentes edades fetales y durante la infancia y también en tejido cerebral de 2 sujetos con deficiencia de MCT8, un feto de 30 semanas de gestación (SG) y un niño de 11 años de edad, ambos con mutaciones en el gen SLC16A2. Nuestros resultados indican que MCT8 se expresa en el cerebro al menos durante el segundo y tercer trimestre de la gestación y que su función más importante es permitir la entrada de las HT a través de las barreras cerebrales, principalmente la barrera hematoencefálica (BHE). Además, su expresión en la glía radial, en las células de Cajal-Retzius, en neuronas, en células gliales, en células neurales inmaduras y en axones, sugiere la participación de MCT8 en los procesos de migración y diferenciación celular durante el desarrollo y en el mantenimiento de las funciones cerebrales durante la infancia y probablemente la adultez. En los casos con deficiencia de MCT8, el transportador se expresa mínimamente o no se expresa en los capilares sanguíneos y su expresión es ausente o anómala en las células, donde se acumula en el citoplasma. Para profundizar en los mecanismos fisiopatológicos del componente neurológico de la deficiencia de MCT8, hemos realizado un análisis histopatológico en muestras de tejido cerebral de los 2 sujetos con deficiencia de MCT8. Nuestros resultados indican que el daño cerebral es compatible con un menor aporte de HT al cerebro durante el desarrollo, lo que provoca alteraciones al menos desde las 30 SG. Como consecuencia se produce un retraso del desarrollo cerebral y alteraciones aparentemente permanentes en la diferenciación celular, como menor proporción de axones mielinizados de gran calibre, alteraciones en la sinaptogénesis y en la mielinización. Para conocer la función durante el desarrollo cerebral del transportador de HT OATP1C1 y de las desyodasas DIO2 y DIO3, enzimas implicadas en el metabolismo de las HT, hemos estudiado su expresión a diferentes edades fetales. Los resultados indican que OATP1C1 tiene un papel secundario en la entrada de las HT al cerebro por la BHE y que su función principal es proporcionar HT a las células neurales, probablemente para su participación en procesos como la proliferación, migración y diferenciación celular. Por otro lado, la expresión de las desyodasas indica que además de regular las concentraciones de HT disponibles en el parénquima cerebral, muchos tipos celulares tienen la capacidad de controlar los niveles intracelulares de T3 y T4 durante la gestación. La coexpresión de MCT8, OATP1C1, DIO2 y DIO3 en los diferentes tipos celulares y estructuras cerebrales durante el periodo prenatal, indica que en las células diana de HT es esencial un control muy fino de las concentraciones de T3 y T4 durante el progreso de los diferentes procesos del desarrollo.