Factores predictores del grado de regresión tumoral en los tumores gástricos localmente avanzados

Resumen

Las neoplasias gástricas son el quinto tumor más frecuente en Europa. Producen un gran número de muertes, dado que la mayoría de los pacientes presentan enfermedad sistémica y tumores localmente avanzados en el momento del diagnóstico. Además se describe un alto porcentaje de recidivas tras el tratamiento (40-60% a los 2 años). Por lo tanto, son tumores de mal pronóstico, con porcentajes de supervivencia a los 5 años del 7% en los peores casos. La quimioterapia neoadyuvante se indica en pacientes con tumores gástricos localmente avanzados (T3-T4N+/-M0 o T2 con factores de alto riesgo). En dos estudios multicéntricos randomizados se ha demostrado un incremento de supervivencia a los 5 años del 13% de los pacientes tratados con neoadyuvancia frente a los tratados directamente con cirugía, por lo que la neoadyuvancia se ha implantado de forma rutinaria en el esquema terapéutico de estos pacientes. Sin embargo, la quimioterapia neoadyuvante no está exenta de toxicidad (40% de reacciones adversas, incluida la muerte). Además hay un porcentaje de pacientes que no responden a esta terapia (50%), lo que retrasa el tratamiento quirúrgico ante una quimioterapia no eficaz, pudiendo comprometer la resecabilidad del tumor y por tanto la supervivencia del paciente. En la actualidad, hay dos formas de evaluar la respuesta tumoral al tratamiento neoadyuvante. Subjetivamente mediante pruebas radiológicas y factores clínicos, y objetivamente mediante el grado de regresión tumoral (GRT), que evalúa el porcentaje de tumor residual tras la neoadyuvancia, constatándose como un importante factor pronóstico de la enfermedad. En los últimos estudios se demuestra que la supervivencia media a los cinco años se duplica en los pacientes con índice de regresión tumoral favorable frente a la de los pacientes con GRT desfavorable (129 vs 62 meses). Se sabe que los pacientes con cáncer colorrectal que no responden al tratamiento neoadyuvante, no lo hacen tampoco al tratamiento adyuvante. En analogía a esto, conocer la respuesta tumoral de los pacientes con tumores gástricos localmente avanzados tras neoadyuvancia, nos ayudaría a seleccionar a aquellos pacientes en los que deberíamos plantearnos el cambio en las estrategias terapéuticas tras la cirugía. Una de las líneas de investigación abierta a día de hoy más importantes en el ámbito de las neoplasias gástricas es identificar factores que permitan seleccionar a los pacientes que respondan a la neoadyuvancia. Hay múltiples estudios que intentan identificar biomarcadores que predigan esta respuesta sin clara evidencia y son pocos los factores predictores demostrados. Parece que los pacientes con tumores de tipo histológico intestinal (clasificación de Laurén), de bajo grado (bien o moderadamente diferenciados) y de localización proximal son los que mejor respuesta tumoral presentan. Así, el objetivo principal en esa tesis fue encontrar factores predictores del grado de regresión tumoral para seleccionar a los pacientes que se beneficien del esquema quimioterapia neoadyuvante. Los objetivos secundarios fueron: • Comparar dos escalas de medición del grado de regresión tumoral (Becker y Ryan) para valorar su validez en los tumores gástricos. • Estudiar factores histológicos y marcadores inmunohistoquímicos en las muestras de tejido obtenidos de la endoscopia previa a comenzar el tratamiento que permiten predecir la respuesta a neoadyuvancia. • Valorar el pronóstico de los pacientes medido en meses de supervivencia global e intervalo libre de progresión, según el grado de regresión tumoral Se presenta una serie de casos longitudinal ambispectiva multicéntrica de 80 pacientes con adenocarcinoma gástrico localmente avanzado (uT3-T4), incluyendo los de la unión esofagogástrica tipo II-III de la clasificación de Siewert, que recibieron desde 2009 hasta 2014 de forma restrospectiva de 3 hospitales (Fundación Jiménez Díaz, Hospital Clínico San Carlos y Hospital Severo Ochoa). De manera prospectiva se incluyeron a los pacientes que cumplieron las características durante 2014 y 2015 de la Fundación Jiménez Díaz. Se calculó un tamaño muestral de 60 pacientes para identificar diferencias del 20% entre los grupos con un error alfa del 5%. Se contemplaron un 10% de pérdidas al seguimiento. Se revisaron las historias clínicas de los tres hospitales participantes, y se realizó una base de datos en Excel Versión 15 (Excel 2013) recogiendo las siguientes variables: clínicas, radiológicas y pruebas complementarias, esquema de tratamiento neoadyuvante y complicaciones, variables quirúrgicas, anatomopatológicas e inmunohistoquímicas, y variables de resultado: supervivencia global e intervalo libre de enfermedad. Se excluyeron del análisis inmunohistoquimico a aquellos pacientes que su estudio supusiera el agotamiento de la muestra de la biopsia endoscópica. Todos los datos patológicos fueron revisados en la muestra endoscópica del diagnóstico de forma independiente por dos patólogos (AC y MJFA) ambos ciegos, en los casos dudosos, fueron revisados por un tercer patólogo (JP). El grado de regresión tumoral se revisó en la muestra de anatomía patológica tras el tratamiento neoadyuvante y quirúrgico utilizando la clasificación de Becker y Ryan. Además, se obtuvo tejido tumoral procedente de las biopsias endoscópicas previo al tratamiento neoadyuvante, para realizar estudios inmunohistoquímicos sobre una micromatriz de tejido tumoral (TMA), para estudiar los factores inmunohistoquímicos FAK y CDX2 (proteína Homebox CDX-2). El análisis estadístico se hizo en cuatro fases: 1- Análisis descriptivo de la serie presentada. Se emplearon porcentajes y frecuencias absolutas tras la codificación de las variables cualitativas, y medias con la desviación estándar para las variables cuantitativas de distribución normal confirmadas por la prueba de Shapiro-Wilk/Kolmogorov-Smirnoff. Para aquellas variables cuantitativas que no se ajustaban a la normalidad se utiliza la mediana (rango). 2-Estudio de la concordancia entre las escalas empleadas para medir el grado de regresión tumoral: Becker y Ryan. Se empleó para el análisis el índice de Kappa. 3- Análisis univariable de asociación entre las variables recogidas y las escalas de gradación de la regresión tumoral: Ryan y Becker, con la intención de identificar los posibles factores predictores de la respuesta tumoral. Se agruparon a los pacientes en función del grado de respuesta tumoral tras la neoadyuvancia: respuesta mayor o respondedores (1a y 1b de Becker, 0,1 de Ryan) y respuesta menor o no respondedores (2,3 de Becker y Ryan). La elección de los grupos se debe a las diferencias significativas demostradas en la literatura, en cuanto a la supervivencia en el cáncer gástrico. Además hemos realizado los análisis univariables de asociación ampliando el criterio de pacientes respondedores, con la clasificación de Becker por ser la más utilizada en la práctica clínica. Consideramos pacientes respondedores a: 1a, 1b, 2 GRT de Becker (menos del 50% de células residuales en la muestra). Para valorar la asociación entre el índice de regresión y las variables cualitativas se utilizó la prueba del Xi cuadrado con las correcciones pertinentes, y la prueba de t de Student o ANOVA para comparar las medias de las variables cuantitativas entre grupos de variables cualitativas de 2 o más categorías, respectivamente. 4- Análisis univariable de supervivencia, comparando las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier con respuesta mayor y menor de la escala de Becker y Ryan con la prueba del logaritmo de los rangos (log-rank). No se ha realizado análisis multivariable debido al pequeño tamaño muestral. El grado de significación se fijó en un valor de p <0,05. Se utilizó el programa SPSS 20.0 para Windows para los cálculos estadísticos. Se respetaron los aspectos éticos, el proyecto fue aprobado por el comité de ética del Hospital Fundación Jiménez Díaz, y de confidencialidad de los datos. No existe conflicto de intereses. Las conclusiones de los resultados obtenidos en esta serie son: 1. Los factores predictores de mala respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, expresada como un GRT bajo, medida tanto con la clasificación de Ryan como con la de Becker, han sido: - Categoría T avanzada. (cT quirúrgica, uT) - Categoría N avanzada (cN+ TC) - Tumores poco diferenciados (G3, G4). - Tamaño tumoral grande (>4,8 cm) - Presencia de invasión vascular. - Presencia de invasión linfática. - Presencia de invasión perineural. - Expresión positiva de FAK. - Expresión positiva de CDX2. 2. El principal patrón de respuesta encontrado en los pacientes con un GRT bueno de nuestra serie con la clasificación de Becker y Ryan fue la inflamatoria-necrótica. 3. Las clasificaciones de Becker y Ryan son concordantes a la hora de valorar el grado de regresión tumoral tras la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer gástrico. 4. El grado de regresión tumoral después de la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer gástrico, permite una estimación fiable de la supervivencia global e intervalo libre de progresión según la clasificación de Becker, y de la supervivencia global según la clasificación de Ryan. Nuestro estudio no ha sido capaz de demostrar esta predicción ni para la clasificación de Becker ni de Ryan ampliadas.