Sistema receptor-efector del péptido intestinal vasoactivo (VIP) y su implicación en la transactivación de HER en cáncer de mama

Resumen

El cáncer de mama es la segunda causa de muerte por cáncer en la mujer occidental. En la progresión del cáncer en mama entran en juego múltiples procesos; entre ellos, cabe destacar el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, conocido como angiogénesis. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es uno de los más relevantes en este proceso, al igual que la familia de receptores para EGF, conocida como familia HER. El péptido intestinal vasoactivo (VIP) y sus receptores (VPAC1 y VPAC2) están implicados en la progresión de diferentes tumores como el cáncer de próstata, pulmón e incluso el propio cáncer de mama. En este trabajo, el primer objetivo fue caracterizar el sistema del VIP, tanto en tejido humano de mama, tumoral y no tumoral, así como en dos líneas celulares, T47D y MBA-MB-468, representativas de dos estadios diferentes de la enfermedad. Los resultados muestran una sobreexpresión del VIP y de sus receptores en el tejido tumoral respecto al no tumoral. Además, por primera vez, el receptor VPAC1 aparece localizado en el núcleo de las células. Los receptores a nivel nuclear son funcionales y responden a los perfiles farmacológicos típicos de los receptores para el VIP. Tras la caracterización del sistema receptor-efector del VIP, se estudió el efecto del neuropéptido en la expresión y secreción del principal factor pro-angiogénico, VEGF, observándose que el VIP es capaz de incrementar tanto su expresión como su secreción. El estudio del efecto del VIP sobre la expresión y activación de los receptores HER mostró que el neuropéptido es capaz de incrementar la expresión de EGFR y de estimular la transactivación de HER2 y de EGFR en ambas líneas celulares. Los efectos producidos por el VIP son completamente revertidos por el uso del antagonista selectivo de VPAC1/2, JV-1-53, así como por el silenciamiento génico del receptor VPAC1, lo que nos indica que estos efectos son mediados principalmente a través de este receptor. En este trabajo se han valorado las diferentes rutas de señalización que emplea el VIP para ejercer sus efectos. Se observa que quinasas como PKA, PI3K así como MAPK están directamente implicadas en la secreción del VEGF165 inducida por el VIP. Por su parte, la transactivación de los HER emplea una ruta dependiente de PKA, la cual activaría a Src y ésta participaría en la transactivación tanto de HER2 como de EGFR en células T47D y MDA-MB-468, respectivamente. Además, en la línea celular MDA-MB-468, también estarían participando metaloproteasas, en concreto, miembros de la familia ADAM, encargadas de liberar los pro-ligandos que activarían a los HER. El último objetivo del estudio fue valorar si las transactivaciones de los HER inducidas por el VIP están participando en la secreción del VEGF165. Tras los diferentes tratamientos, se concluye que el VIP, a través de la transactivación de HER2 y EGFR, estimula la secreción del VEGF165 en ambas líneas celulares. Los resultados de este trabajo muestran una sobreexpresión del sistema VIP-VPAC1/2 en el tejido tumoral de mama. Además, mediante estudios "in vitro", se demuestra la implicación del VIP en desencadenar señales directamente implicadas en la progresión de diferentes tumores, como el cáncer de mama. Así, los resultados que aquí se muestran permiten proponer al VIP y a sus receptores como posibles dianas terapéuticas a las que dirigir moléculas que frenen la transactivación de HER y la consecuente secreción del VEGF165 en el cáncer de mama.