Evaluación del sustrato del receptor de insulina-4 (irs-4) como diana terapéutica para el tratamiento del cáncer de hígado

Resumen

Los sustratos del receptor de insulina (IRSS) son proteínas adaptoras que modulan señales esenciales para las células, como crecimiento, metabolismo, supervivencia y diferenciación. Tras la activación de los receptores de insulina e IGF-I los IRSS son rápidamente fosforilados en el dominio C-terminal, que contiene diversos lugares de fosforilación en restos de tirosina y serina. Los restos de tirosina fosforilados van a actuar como lugares de anclaje para proteínas que contienen dominios SH-2, de manera que finalmente se va a producir la activación de diversas vías de señalización, como las cascadas de PI3k y de ERK. Estudios recientes han señalado la implicación de los irss en el cáncer y en concreto se ha demostrado su sobre-activación en el hepatocarcinoma. Se ha descrito que el IRS-4 está relacionado con la proliferación y la resistencia a la apoptosis de diversas líneas tumorales y otros IRSS pueden estar regulando los procesos metastásicos. En la presente tesis se analiza la implicación del IRS-4 en la proliferación, apoptosis y motilidad de una línea celular de hepatocarcinoma (HEPG2). El hepatocarcinoma es el quinto cáncer más frecuente en el mundo, causando alrededor de 662.000 muertes al año. Entre las vías de señalización alteradas en el hepatocarcinoma destaca la vía de MEK/ERK, cuya sobre-expresión está ligada en los tumores a un fenotipo altamente agresivo. Debido a esto, la inhibición de la cascada de MEK/ERK está considerada como una de las mejores estrategias para el tratamiento del hepatocarcinoma. Nuestros estudios demuestran que el IRS-4 es un importante regulador de la proliferación celular inducida por IGF-i a través de la vía de señalización PKC/ERK. La depleción específica de IRS-4 sensibiliza a las células HEPG2 a los efectos de la terapia combinada con TNF-¿ y actinomicina D, a través de la inhibición de la vía de señalización ERK/P38/P70s6k y la disminución del glutation intracelular. Además, la ausencia de IRS-4 provoca un incremento en la migración de las células estimulada por EGFegf. Todos estos datos señalan al IRS-4 como una proteína muy importante en el cáncer hepático.