The antibody immune response in atherosclerosis

Resumen

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica en la que tanto la inmunidad innata como adaptativa están implicadas en su inicio y progresión, probablemente mediante su respuesta hacia estructuras endógenas modificadas que se generan en el contexto de la enfermedad. Sin embargo, la respuesta de células B y el repertorio de anticuerpos asociado a la aterosclerosis no se conocen en detalle. En este trabajo, hemos caracterizado la respuesta de anticuerpos asociada a la aterosclerosis utilizando ratones deficientes para el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR‐/‐) alimentados con dieta grasa (HFD). Hemos observado que la aterosclerosis conlleva una respuesta de centro germinal (GC). Para estudiar el repertorio de anticuerpos asociados a la aterosclerosis, hemos llevado a cabo un análisis de alto rendimiento, basado en el aislamiento de células B individuales y secuenciación de las cadenas pesadas y ligeras de los genes de anticuerpos. Hemos determinado que los ratones aterogénicos presentan un repertorio de anticuerpos distintivo, en el que hemos identificado una colección de clones asociados a la aterosclerosis. El clonaje y la expresión de dichos anticuerpos nos ha permitido evaluar su especificidad antigénica y sus propiedades funcionales. Dentro de los anticuerpos asociados a la aterosclerosis, seleccionamos el anticuerpo A12 para posteriores análisis, dado que presentó reactividad en placa de ateroma tanto en ratones aterogénicos como en pacientes humanos de aterosclerosis carotídea. Utilizando experimentos de inmunoprecipitación seguidos de análisis proteómico pudimos identificar un antígeno específico del anticuerpo A12, la proteína mitocondrial aldehído deshidrogenasa 4 miembro A1 (ALDH4A1), que representaría un nuevo autoantígeno en el contexto de la aterosclerosis. Hemos observado que ALDH4A1 se acumula en la placa de ateroma y que sus niveles en plasma están incrementados tanto en ratones aterogénicos como en pacientes humanos de aterosclerosis, convirtiéndose en un nuevo biomarcador de la enfermedad. Finalmente, encontramos que el tratamiento con A12 tenía un efecto ateroprotector en ratones aterogénicos. Estos resultados han ampliado nuestro conocimiento sobre la respuesta humoral durante la aterosclerosis y abren la posibilidad a la utilización de ALDH4A1 como un nuevo biomarcador y de A12 como potencial agente terapéutico de esta enfermedad