Influencia del ritmo circadiano en el tamaño del infarto y estrategias de cardioprotección

Resumen

Introducción Se conoce ampliamente el efecto del ritmo circadiano sobre la fisiología cardiovascular provocando oscilaciones diarias de la frecuencia cardiaca, presión arterial, gasto cardiaco, agregabilidad plaquetaria y función endotelial entre otros fenómenos. Consecuentemente, la incidencia de eventos cardiovasculares como el infarto de miocardio, presentan picos superiores en el periodo de transición noche-día. Esta influencia se ejerce mediante señales neurohumorales controladas por el reloj circadiano central y también a través de un reloj periférico intrínseco existente en las células de todos los tejidos. Hasta el presente estudio era desconocido si este mecanismo podía también provocar una diferente tolerancia al daño por isquemia-reperfusión en humanos, en función del horario del día en el que se produjera el evento. Consistentemente, también conocemos que algunos fármacos ejercen un impacto en el sistema cardiovascular variable en función de la hora del día de su administración, gracias a un mejor efecto o bloqueo de fenómenos que siguen patrones circadianos. El metoprolol es un b-bloqueante selectivo que en el estudio METOCARD-CNIC demostró reducir el tamaño del infarto y mejorar la FEVI en el seguimiento a corto y largo plazo tras un SCACEST, cuando se administraba antes de la reperfusión. No se había estudiado hasta el momento si el efecto de un fármaco cardioprotector en el contexto del infarto agudo de miocardio, como el metoprolol, podría ser variable en función de parámetros circadianos, ya fuera la hora del día de inicio del evento o la hora de administración del mismo. Objetivos Determinar el impacto de la hora de inicio de los síntomas de un SCACEST en el tamaño del infarto y la FEVI postinfarto, así como comparar nuestros resultados con otros estudios similares posteriores. Determinar si el efecto cardioprotector del metoprolol, analizado como su capacidad de reducción del tamaño del IAM, medido por pico enzimático y por resonancia magnética cardiaca, es diferente en función de patrones circadianos, ya sea en relación a la hora del día en la que ocurra el evento isquémico o a la hora de su administración. Material y métodos Se realizó un primer estudio retrospectivo de 950 pacientes consecutivos ingresados en la Unidad Coronaria del H Clínico San Carlos entre 2003 y 2009 a fin de determinar el impacto circadiano en el tamaño del infarto. Se excluyeron los casos con infartos previos o aquellos que no fueron reperfundidos. El inicio de los síntomas del SCACEST fue dividido en cuatro periodos de 6 horas (24:00h-6:00h, 6:00h-12:00h, 12:00h-18:00h, 18:00h- 24:00h) y el tamaño del infarto se analizó mediante el pico enzimático de CK y TnI. A continuación, se realizó un segundo estudio retrospectivo utilizando la base de datos del ensayo clínico METOCARD-CNIC trial. Se analizó el efecto del metoprolol en función del periodo del día de inicio de los síntomas del evento isquémico y también en función de la hora de administración del metoprolol. Se estimó el tamaño del IAM mediante pico enzimático de CK y mediante parámetros de RMC 7 días y 6 meses post-infarto. Resultados Un total de 811 pacientes se analizaron en el primer estudio. Aquellos que habían sufrido el inicio de los síntomas del SCACEST en el periodo de transición noche-día (6:00h-12:00h), mostraron un tamaño del infarto significativamente superior que los otros tres periodos (p=0.02). Estas diferencias fueron independientes de otras variables clínicas con impacto en el daño por isquemia. En un análisis posterior en dos periodos, se confirmó que el pico de CK y TnI eran significativamente superiores en el periodo matutino en comparación con en el resto del día (CK: 2523.5±126 vs. 2143.6±70 UI/l, p= 0.004; TnI: 118.0±7.5 vs. 94.0±4 ng/ml, p= 0.003). En el análisis retrospectivo multivariante, el periodo de transición noche-día resaltó como un potente predictor independiente del tamaño del IAM (CK: β=0.127, p = 0.001. TnI: β=0.089, p = 0.021). Esos resultados fueron comparados con estudios posteriores de otros grupos cuyos hallazgos fueron variables, concordando con los nuestros o mostrando un tamaño del IAM superior en el periodo nocturno, pero siempre dentro del periodo de 24:00h a 12:00h.En el segundo estudio se incluyeron 220 pacientes del ensayo METOCARD-CNIC que habían sido aleatorizados a recibir o no metoprolol IV pre-reperfusión. El efecto cardioprotector del metoprolol fue analizado en función del periodo del día de inicio de los síntomas del SCACEST, mostrando un impacto significativo en el periodo de transición noche-día con una reducción del pico de CK de más del 50 %, una extensión del edema un 25 % inferior a los 7 días del evento, una menor extensión de masa infartada tanto analizada por RMC en gramos de masa (24 % inferior) como en porcentaje del VI afectado (28 % inferior) a los 7 días y en el seguimiento a los 6 meses (masa de realce en gramos 32 % inferior). Así mismo, los pacientes que sufrieron el infarto en dicho periodo, presentaron una FEVI significativamente superior en el seguimiento a corto y largo plazo (11 % y 19 % respectivamente), un porcentaje de disfunción ventricular severa un 66 % inferior y volúmenes telediastólico y telesistólico reducidos en un 15 y 25 % respecto al grupo control. El efecto antiinflamatorio del metoprolol reduciendo la OMV fue también más significativo en el periodo 2, donde el grupo tratado con metoprolol mostraba una extensión de OMV un 67 % inferior. Ninguno de estos resultados se reproducía en el resto de periodos del día. Finalmente, no se pudo objetivar ninguna interacción entre la hora de administración del metoprolol y el tamaño del IAM o la FEVI post-infarto. Conclusiones Los pacientes que sufren el inicio de SCACEST en el periodo de transición noche-día (6:00h-12:00h) tienen un tamaño del infarto significativamente superior que aquellos que lo sufren en cualquier otro momento del día. Este estudio representó la primera documentación de la fluctuación circadiana del mecanismo de cardioprotección espontáneo en humanos. La variable “hora de inicio de los síntomas” puede por tanto sesgar aquellos estudios centrados en valorar mecanismos o terapias de cardioprotección o cualquier análisis que incluya el tamaño del infarto como variable resultado. El periodo de máxima extensión del IAM sigue en debate, pero es una controversia reducida a la franja horaria entre las 24:00h y 12:00h. El impacto cardioprotector del metoprolol, reduciendo el área del infarto y mejorando la FEVI a corto y largo plazo, así como la OMV durante la isquemia, exhibe una marca- da fluctuación circadiana, siendo su papel más significativo en los pacientes que sufren el SCACEST en el periodo de transición noche-día, donde además se objetivan efectos adicionales como una reducción de la extensión del edema miocárdico post-IAM y una mejoría de los parámetros de remodelado ventricular. Este resultado es consistente con la fisiopatología del daño por isquemia/reperfusión, ya que en este periodo horario es donde los mecanismos sobre los que actúa el metoprolol para ejercer su efecto cardioprotector, están más exacerbados. La hora de administración del fármaco no parece tener impacto en el efecto del metoprolol sobre el tamaño del infarto.