Contribución del estímulo mecánico al osteomimetismo y la respuesta funcional del cáncer de próstata a factores solubles del osteocito

Zusammenfassung

Contribución del Estímulo Mecánico al Osteomimetismo y la Respuesta Funcional del Cáncer de Próstata a Factores Solubles del Osteocito La metástasis del cáncer de próstata se produce predominantemente en hueso, y su aparición ensombrece el pronóstico clínico del paciente, por las importantes complicaciones clínicas que conlleva. Sin embargo, en la actualidad todavía no se conocen por completo las razones del tropismo del cáncer de próstata por el hueso, y su esclarecimiento podría ofrecer oportunidades para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Las células del cáncer de próstata pueden adquirir aspectos fenotípicos de las células óseas, sobretodo osteoblastos, hecho que ha sido denominado osteomimetismo. En algunos pacientes esto se produce en el tumor primario antes de producir metástasis óseas, mientras que en otros, la conversión osteomimética se produce cuando las células tumorales colonizan el hueso. Esta expresión de marcadores óseos se ha interpretado en el contexto del osteotropismo del cáncer de próstata metastásico, aunque por el momento se desconoce la regulación del osteomimetismo tumoral y su verdadera contribución a la metástasis ósea. El objeto del presente proyecto de investigación fue profundizar en la regulación del osteomimetismo tumoral del cáncer de próstata y las ventajas funcionales que la expresión de este fenotipo óseo pudiera conferir al tumor con respecto a la regulación de sus acciones y respuestas funcionales durante su desarrollo. La hipótesis del proyecto planteó que el estímulo mecánico, cuya actividad estimulante del fenotipo osteogénico en osteocitos es bien conocida, podría estar también implicado en la activación del fenotipo osteomimético que se observa en el cáncer de próstata de algunos pacientes, haciéndolo sensible a los mismos factores solubles que regulan el tejido óseo, con las consiguientes implicaciones en la regulación de cuantas acciones y respuestas recíprocas pudieran producirse entre células tumorales y del tejido óseo, durante el desarrollo del cáncer de próstata. El proyecto tuvo tres objetivos: 1) Estudios sobre la respuesta funcional al estímulo mecánico de líneas celulares humanas de cáncer de próstata y de colon. 2) Establecimiento de un modelo de activación funcional de células de cáncer de próstata y de colon por factores solubles de osteocitos in vitro. 3) Efecto de la estimulación mecánica sobre la expresión génica y secreción de citocinas en células de cáncer de próstata y colon, activadas por factores solubles del osteocito con o sin estimulación mecánica. Los resultados obtenidos demostraron que el estímulo mecánico in vitro de las líneas humanas de cáncer de próstata y de colon produjo en todos los casos un aumento en la transcripción de los principales genes implicados en la remodelación del tejido óseo, lo que se acompañó de una activación proangiogénica, inmuno-inflamatoria y estromagénica de sus células. Por su parte, el estímulo mecánico de osteocitos aumentó su producción de factores solubles con efectos estimulantes específicos sobre las células de cáncer de próstata, que a su vez afectaron a su migración y proliferación, a su transcripción de genes implicados en la remodelación ósea, y su secreción de citocinas inmunorreguladoras, hematopoyéticas y estromagénicas en respuesta a su estímulo mecánico. Los resultados obtenidos sugieren que el estímulo mecánico activa el fenotipo osteomimético del cáncer de próstata, a través de efectos funcionales en parte directos sobre la célula tumoral, y en parte indirectos, al inducir en osteocitos la secreción de otros factores solubles que tienen efectos adicionales sobre el tumor con fenotipo osteomimético. Así mismo, indican por vez primera la importante contribución de la mecanotransducción celular a la regulación de las acciones y respuestas recíprocas que acontecen entre células tumorales y del tejido óseo, durante el desarrollo del cáncer de próstata y su proceso de metástasis en hueso.