Bases moleculares del mecanismo de acción de nuevos agentes antitumorales de origen marinotrabectedina, lamelarinas y didemninas

Resumen

Las bases moleculares del mecanismo de acción de tres agentes antitumorales de origen marino, trabectedina, lamelarina D y didemnina B, se han estudiado a escala atómica haciendo uso de distintas herramientas computacionales, incluyendo gráficos moleculares, modelado por homología, acoplamiento ("docking") ligando-receptor y dinámica molecular. De nuestros estudios se puede concluir que: -La unión de trabectedina a sitios consecutivos en la doble hélice de ADN, ya sea en la misma hebra o en hebra diferentes, es estructuralmente posible y estabiliza una conformación del ADN intermedia entre las formas A y B, de un modo similar a como lo hacen los factores de transcripción que contienen dedos de zinc en su dominio de unión al ADN. Nuestros modelos demuestran además la compatibilidad de unión simultanea de trabectedina en el surco menor y dedos de zinc de factores de transcripción en el surco mayor, por lo que la trabectedina podría estar influyendo en la unión de estos factores al ADN. La similitud estructural observada en el ADN tras la unión de dos moléculas de trabectedina en hebras opuestas es similar a la observada en el complejo de la misma secuencia con la cromomicina A3 y, por tanto, se puede correlacionar con el parecido que ambos fármacos muestran en sus perfiles de citotoxicidad en el panel de 60 líneas celulares de tumores humanos utilizadas por el Instituto Nacional del Cáncer para llevar a cabo el análisis COMPARE. -El nombre"caja GC" no es adecuado ni suficiente para describir el sito canónico de unión de Sp1 al ADN ya que este solo hace referencia a un subconjunto de los sitos posibles. En consecuencia, hemos redefinido los sitos de unión consenso sobre la base de una serie de reglas de selectividad que tienen en cuenta las distintas posibilidades de unión de cada dedo de zinc a cada triplete individual (http:/pfam.wustl.edu/cgi-bin/getdesc?name=zf-C2H2). -El complejo ternario formado entre ADN: TopI y la lameralina D (LMD) muestra que los hidroxilos en las posiciones 8 y 20 de LMD participan en interacciones de enlace de hidrógeno con las cadenas laterales del Glu-356 y de la Asn-722. La perdida de actividad citotóxica observada tras la eliminación del hidroxilo en 20 se ha podido explicar por la disminución de afinidad que han puesto de manifiesto simulaciones de integración termodinámica. -La didemnina B (DB) se une al factor de elongación de la síntesis proteica eEF1A humano en su conformación GTP estabilizando la interfaz entre los dominios 1 y 2 cuando dEF1A esta unido al ribosoma. De este modo, DB compite con eEF1Bbeta_ bloqueando el intercambio de nucleótidos. Al mantenerse unido al sito A del ribosoma el complejo eEF1A.DB, se impide la unión del factor de translocación eEF2 y el paso posterior del peptidil-ARNt desde el sitio A hasta el sitio P.