Nuevos compuestos teranósticos multidiana contra proteinopatías y enfermedades infecciosas // new multitarget theranostic compounds against proteinopathies and infectious diseases

Zusammenfassung

Actualmente, las patologías con un mayor índice de mortalidad, como las enfermedades infecciosas, cardiovasculares, neurodegenerativas o el cáncer, poseen el factor común de ser consideradas enfermedades multifactoriales, ya que en su desarrollo están involucrados diversos receptores y vías de señalización. El proceso de descubrimiento de nuevos fármacos es un camino largo y costoso en el que el éxito no siempre está garantizado. Las grandes inversiones y nuevas tecnologías aplicadas en este proceso durante las últimas décadas, no se han visto reflejadas en el número de fármacos comercializados. Por estos motivos, es necesario empezar a aplicar nuevas estrategias en el diseño de fármacos. Por un lado, en el caso de las enfermedades multifactoriales, se ha visto que la inhibición de una sola diana no conlleva un significativo efecto terapéutico. De esta manera, una estrategia prometedora sería el empleo de compuestos multidiana capaces de inhibir diferentes vías de señalización de manera simultánea. Por otro lado, la ineficacia de diferentes fármacos en fases clínicas se achaca a su administración tardía cuando las enfermedades están demasiado desarrolladas. En este contexto, el empleo de compuestos teranósticos capaces de detectar y tratar la enfermedad de manera simultánea parece una herramienta prometedora. Finalmente, la suma de ambas estrategias en una sola entidad química parece una estrategia prometedora para el desarrollo de nuevos fármacos contra enfermedades neurodegenerativas. En la presente tesis se han planteado los objetivos de desarrollar diferentes familias de compuestos basados en algunas de las estrategias anteriormente comentadas, frente a proteinopatías, entre las que se incluyen las enfermedades de Alzheimer y la diabetes mellitus tipo 2, o enfermedades infecciosas como la tuberculosis o leishmaniasis. En primer lugar, ha sido diseñada, sintetizada y debidamente caracterizada una quimioteca de 2 estirilquinolinas que poseen un sistema push pull para mejorar sus propiedades espectroscópicas. Las propiedades espectroscópicas, así como su capacidad para interactuar con diferentes proteínas amiloidogénicas han sido estudiadas en colaboración con las Dras. María Antonia Martín y Ana Isabel Olives. Su capacidad neuroprotectora y habilidad para inhibir la agregación de tau han sido evaluadas por las Dras. Paloma Bermejo y Sagrario Martín Aragón. Mientras que el Dr. Gonzalo León ha verificado su capacidad para actuar como marcadores ex vivo de agregados de beta amiloide en muestras humanas de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. La amilina es una proteína amiloidogénica sobreexpresada durante la diabetes mellitus tipo 2 estrechamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer. En colaboración con el grupo del Dr. Manuel Benito, se han llevado a cabo distintos estudios para evaluar la capacidad de las 2 estirilquinolinas de detectar agregados de amilina. En tercer lugar, dado que el núcleo de quinolina parece un buen punto de partida para el desarrollo de nuevos tratamientos orales contra la leismaniasis, se ha diseñado, sintetizado y caracterizado una quimioteca de 2estirilquinolinas que poseen cadenas poliamínicas en la posición 4 de la quinolina, lo que les confirere una mayor basicidad y consecuentemente, un acúmulo mitocondrial, resultando así especialmente tóxicas para este tipo de parásitos. Sus actividades y estudios mecanísticos han sido realizados por el Dr. Luis Rivas. Con la intención de desarrollar sondas para la tecnología de tomografía optoacústica multiespectral. Se ha desarrollado un nuevo método mecanoquímico que permite la obtención de bis indolilquinonas en un solo paso. Finalmente, basados en una estrategia multidiana, se han diseñado y sintetizado una familia de compuestos híbridos pirrolisoniazida cuyas propiedades antituberculosas han sido estudiadas por el Dr. Ashraf Ali Mohamed.