Mecanismos de acción de los flavanoles del cacao en riñon y endotelio durante la diabetes. Estudio en cultivos celulares y animales de experimentación

Resumen

La diabetes tipo 2, T2D, es una patología caracterizada por un cuadro clínico de resistencia a la insulina y un defecto en la secreción de la misma que conduce a niveles altos de glucosa en sangre, y a una glucotoxicidad tisular. Esta hiperglucemia altera numerosas vías de transducción de señales y favorece el desequilibrio del estado redox, conduciendo a la aparición de las complicaciones diabéticas, destacando la nefropatía diabética y las enfermedades cardiovasculares. En este sentido, alimentos como el cacao, por su alto contenido en polifenoles, y los ácidos fenólicos derivados de su metabolismo microbiano podrían prevenir estas alteraciones debido a sus propiedades antioxidantes, antidiabéticas y antiinflamatorias. Por tanto, el principal objetivo de esta Tesis ha sido estudiar el efecto de los flavanoles del cacao como la epicatequina, EC, y sus metabolitos colónicos como el ácido 2,3 dihidroxibenzoico, DHBA, el ácido 3,4 dihidroxifenilacético, DHPAA, y el ácido 3,4 hidroxifenilpropiónico, HPPA, sobre las alteraciones de la funcionalidad y el daño oxidativo e inflamatorio renal y vascular en modelos celulares y en animales diabéticos de experimentación. Igualmente, se ha estudiado el efecto del cacao sobre la salud intestinal y el papel de la microbiota intestinal en todos estos procesos. Los estudios renales in vitro han puesto de manifiesto que tanto la EC como el DHBA son capaces de regular la homeostasis glucídica en las células del túbulo proximal NRK52E. Además, en una situación patológica de altas concentraciones de glucosa la EC y el DHPAA previenen la disfunción renal y el estrés oxidativo. En cuanto al proceso inflamatorio, el pretratamiento con la EC y el DHBA en las células NRK52E tratadas con altas dosis de glucosa y el lipopolisacárido, LPS, protegen del aumento de los niveles de proteínas relacionadas con el proceso inflamatorio. En los estudios in vivo se ha empleado como modelo animal de diabetes las ratas Zucker diabéticas y obesas, ZDF. Los resultados muestran que la alimentación de los animales con una dieta rica en cacao al diez por ciento protege del daño y disfunción renal al modular la homeostasis glucídica y el estrés oxidativo, activar la autofagia, inhibir la apoptosis y prevenir las alteraciones morfológicas y la inflamación. Por otro lado, en las investigaciones con las células endoteliales EA.hy926 se ha observado que el pretratamiento con una mezcla de DHBA, DHPAA y HPPA protege de la disfunción endotelial y del estrés oxidativo. De la misma manera, el pretratamiento de las células EA.hy926 con la mezcla de metabolitos colónicos evita el aumento de las proteínas relacionadas con el proceso inflamatorio, así como el incremento de la adhesión de monocitos. En el modelo in vivo, la suplementación de los animales diabéticos con la dieta rica en cacao previno la rigidez arterial, el remodelado aórtico y el estrés oxidativo arterial así como el aumento de las moléculas de adhesión y de los marcadores proinflamatorios. Por último, el estudio de las poblaciones microbianas y de la morfología colónica ha mostrado una modificación de la composición de la microbiota intestinal hacia un perfil microbiano más saludable en las ratas diabéticas que recibieron la dieta rica en cacao, la cual podría estar asociada con la mejora de la homeostasis glucídica y de la salud intestinal. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que el cacao, sus flavanoles y sus metabolitos colónicos podrían proteger frente al desarrollo y progreso de las complicaciones diabéticas, ya que son capaces de aliviar el estrés oxidativo, la disfunción renal, la remodelación aórtica y la inflamación inducida por la situación diabética. Así mismo, el cacao parece modificar la composición de la microbiota intestinal hacia un perfil microbiano más saludable en la T2D.