Desarrollo farmacotécnico de nano- y microformulaciones de liberación controlada de anfotericina b para mejorar su biodisponibilidad y actividad terapéutica

Resumen

La elevada incidencia y prevalencia de las infecciones fúngicas y parasitarias supone un grave problema de salud pública a nivel global debido a la complejidad de dichos tratamientos, así como a la aparición de resistencias. Los tratamientos existentes en la actualidad se basan en la administración parenteral de anfotericina B o AmB, que es el tratamiento por excelencia debido a su alta eficacia pero que presenta muchos problemas de toxicidad. Además existen tratamientos tópicos como la paromomicina, y orales como la miltefosina, que pueden resultar muy tóxicos con una alta variabilidad y gran riesgo de aparición de resistencias. AmB es el fármaco de referencia en la terapia antifúngica y antiparasitaria desde hace décadas. Además, AmB presenta 3 estados de agregación diferentes en medio fisiológico: monómero, dímero y poliagregado. Su mecanismo de acción se puede modular según el estado de agregación y el tamaño de partícula haciéndola más selectiva para las células fúngicas y parasitarias. Actualmente, sólo existen comercializadas formulaciones de AmB de administración intravenosa; sin embargo, la biodisponibilidad tópica y oral es limitada debido a la baja solubilidad acuosa del fármaco y su pobre permeabilidad. Por ello, es de gran utilidad clínica desarrollar formulaciones que permitan incrementar su biodisponibilidad por vía tópica y oral garantizando una vectorización del fármaco a tejidos diana y disminuyendo así su toxicidad. El objetivo principal de este trabajo ha sido investigar de forma exhaustiva cómo se puede modular el mecanismo de acción de la AmB para hacerla más selectiva frente a hongos y parásitos mediante el control del tamaño de partícula y el estado de agregación. La AmB poliagregada con un tamaño medio en torno a los 150 nm es mucho más selectiva con un mejor balance entre eficacia y toxicidad en comparación con la forma monomérica. La biodisponibilidad tópica de la AmB se consiguió mejorar significativamente tras su encapsulación en transferosomas incorporando desoxicolato sódico como agente surfactante, el cual confiere suficiente flexibilidad a las vesículas para atravesar el estrato corneo de la piel y acumularse en zonas más profundas de la epidermis y dermis, siendo una formulación prometedora para el tratamiento de infecciones fúngicas y leishmaniasis cutánea. Además esta permeabilidad tópica puede favorecerse de forma transitoria mediante el uso de microagujas. La biodisponibilidad de la AmB por vía oral se consiguió mejorar mediante el desarrollo de pellets recubiertos consistentes en formulaciones combinadas con un núcleo de AmB y otros excipientes mucoadhesivos y bioactivos como la inulina y el quitosán con el fin de mejorar la absorción oral y la tolerabilidad gastrointestinal de la formulación. Los pellets fueron recubiertos con una o múltiples capas con otros fármacos con actividad antifúngica y antileishmania como el itraconazol, la miltefosina y el alopurinol. El recubrimiento mediante lecho fluido permitió la formación de una cubierta amorfa que aumentó significativamente la solubilidad de los fármacos en medio acuso, dando lugar a una biodisponibilidad oral superior a la de formulaciones comerciales de itraconazol. Esta mayor biodisponibilidad oral se caracterizó por presentar una mayor permanencia de itraconazol en el torrente sanguíneo y una alta acumulación de AmB en órganos diana como el pulmón, hígado y bazo, pero una menor acumulación en riñón. La mayor biodisponibilidad oral se tradujo en una buena actividad in vivo consiguiéndose una notable reducción en la parasitemia en hámsters experimentalmente infectados con leishmaniasis visceral. En conclusión, AmB encapsulada en transferosomas y los pellets recubiertos combinando múltiples fármacos han demostrado ser estrategias terapéuticas con un balance eficacia/toxicidad muy elevado y una óptima biodisponibilidad tópica y oral para el tratamiento de infecciones fúngicas y parasitarias tanto cutáneas como sistémicas.