Aplicaciones terapéuticas de inmunotoxinasCáncer y alergia

Abstract

Las inmunotoxinas son moléculas quiméricas que se incluyen dentro del grupo de los agentes terapéuticos biológicos. Constan de un dominio marcador, formado habitualmente por un anticuerpo o un fragmento de éste, aunque también por otras moléculas con capacidad de unión celular específica, como interleuquinas o factores de crecimiento, fusionados a un dominio tóxico, normalmente compuesto por una toxina proteica capaz de producir muerte una vez en el interior celular. De este modo, el dominio marcador dirige específicamente la actividad enzimática del dominio tóxico sobre sus células diana. En conjunto, su elevada especificidad de acción, combinada con su extraordinaria potencia citotóxica y la ausencia de mecanismos específicos de resistencia dotan a las inmunotoxinas de unas características óptimas para su aplicación como agentes terapéuticos frente al cáncer y otras enfermedades. Treinta años después del desarrollo de las primeras inmunotoxinas, los avances realizados en su diseño, producción y efectividad están permitiendo superar las limitaciones que, en los orígenes de su investigación, restringían las posibilidades de aplicación clínica de estas moléculas; entre ellas su elevada inmunogenicidad, su excesivo tamaño molecular o la aparición de efectos adversos asociados a cierta citotoxicidad inespecífica. De este modo, aunque todavía existen algunos impedimentos que dificultan la expansión de sus aplicaciones terapéuticas, principalmente relacionados con una limitada efectividad antitumoral in vivo; en los últimos años ha surgido un renovado interés en el estudio, optimización funcional y aplicación clínica de las inmunotoxinas, cuya consecuencia más importante ha sido la aprobación por la FDA de las tres primeras inmunotoxinas antitumorales para uso clínico. Así, actualmente, la investigación sobre estas moléculas bifuncionales se centra en aspectos como el desarrollo de nuevos formatos optimizados para el tratamiento de tumores sólidos, la mejora de sus propiedades farmacocinéticas y el diseño de nuevas construcciones con especificidad por nuevas dianas terapéuticas, encaminadas no sólo al tratamiento del cáncer, sino también al de otras patologías de tipo infeccioso, parasitario e inflamatorio. La Tesis doctoral que se presenta, se centra en el desarrollo de varios diseños de inmunotoxinas recombinantes basadas en la fusión de la ribotoxina alfa-sarcina a diversos dominios marcadores con especificidad por antígenos celulares relevantes en algunos procesos tumorales o alérgicos, incluyendo el desarrollo de formatos estructurales novedosos. En este sentido, los objetivos concretos se han dividido en dos bloques independientes: 1) Generación de una nueva línea de inmunotoxinas antitumorales CEA-específicas, utilizando diversos formatos de anticuerpo -VHH, scFv o scFv-trimerbody-, tratando de conseguir la optimización de su capacidad citotóxica antígeno-específica y de su efecto antitumoral in vivo; y 2) Desarrollo de dos estrategias novedosas, alérgeno-dependiente e independiente, basadas en inmunotoxinas para el tratamiento de la enfermedad alérgica. La primera, mediante un formato alérgeno-toxina, Der p 1-alfa-sarcina, centra su acción en las células efectoras de la alergia (mastocitos y basófilos) que presenten como diana terapéutica IgE Der p 1-específica en su membrana plasmática. La segunda, IL-33-dirigida, es una estrategia alérgeno-independiente cuya diana celular son las células ST2-positivas, en especial las células ILC2, implicadas en el desarrollo y mantenimiento de la inflamación Th2 durante la respuesta alérgica respiratoria crónica.