Papel de las modificaciones epigenéticas en el desarrollo de resistencia del cáncer de próstata al bloqueo hormonal

Resumen

El cáncer de próstata (CP) es el segundo cáncer más frecuente entre los varones, además es la quinta causa de muerte a nivel mundial. El receptor de andrógenos (RA) es el responsable del desarrollo normal de la próstata, pero también participa en el desarrollo patológico de la misma. Por ello, uno de los tratamientos principales para esta enfermedad es la deprivación androgénica, y el uso de antiandrógenos que se unen al RA y bloquean su actividad. Aunque estos tratamientos han mostrado su efectividad, en la mayoría de estos pacientes el RA se sigue expresando y es fundamental en el desarrollo de los procesos de resistencia. El RA es un factor de transcripción que regula la expresión génica mediante la interacción con co-reguladores. El objetivo principal de este proyecto es identificar genes diferencialmente expresados en tumores de próstata resistentes a los tratamientos hormonales mediante cambios en las modificaciones epigenéticas, como son la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas. En concreto en este trabajo hemos comparado el perfil de metilación de líneas celulares de CP dependientes e independientes de andrógenos. Con estos ensayos hemos identificado el silenciamiento epigenético por metilación de la región promotora de CLDN3 y CEBPD, que se acompañó con una disminución de marcas de histonas relacionadas con la activación transcripcional (AcH3 y H3K4me3) y un aumento de marcas de represión trancripcional (H3K9me3 y H3K27me3). De manera contraria observamos un aumento de expresión de los oncogenes ELF5 y EGF en la línea independiente de andrógenos, que se corresponden con la hipometilación de su región promotora, un aumento en las marcas de activación transcripcional y una disminución de las marcas de represión previamente mencionadas cuando se compara con la línea dependiente de andrógenos. En cuanto al posible papel de los genes seleccionados en el desarrollo de los fenómenos de resistencia, la pérdida de expresión de CLDN3 se relaciona con un fenotipo más agresivo ya que aumenta la capacidad invasiva. También hemos demostrado que en los tumores de próstata analizados la disminución de la expresión de CLDN3 se correlaciona con un aumento del índice de Gleason y la categoría T, que se asocia a tumores más agresivos. Además, tanto la supervivencia global como el tiempo libre de progresión clínica disminuyeron en pacientes que han perdido la expresión de esta proteína, lo que nos sugiere que CLDN3 podría ayudar a predecir la recurrencia de los pacientes con CP tras la terapia hormonal. Los cambios en las modificaciones epigenéticas descritas anteriormente podrían ser debidos a la interacción del RA con diferentes proteínas epigenéticas. En concreto, en este trabajo hemos identificado la interacción del RA con EZH2, encargada de la metilación de H3K27, y con HDAC2, una desacetilasa de histonas. Además, el tratamiento de células de cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) mediante la combinación de un antagonista del RA, la enzalutamida, junto con un inhibidor de EZH2 (GSK126) y de HDAC2 (SAHA) de manera independiente, sensibilizó las células resistentes a la castración al tratamiento con enzalutamida. En conclusión, en este trabajo hemos identificado un grupo de genes diferencialmente expresados en células CPRC para su uso como marcadores, y hemos encontrado que estos cambios de expresión podrían estar provocados por la interacción diferencial del RA con proteínas que regulan las modificaciones epigenéticas. Estas interacciones podrían usarse para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de CPRC