Aplicacion de la metodología contingente en el cribado del sindrome de Down

Resum

APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN RESUMEN DE TESIS DOCTORAL MARZO 2013 MARIA DE LA SIERRA GARCIA CABRERA 1. INTRODUCCIÓN Los defectos congénitos son la primera causa de mortalidad y morbilidad infantil en países desarrollados, constituyendo el 20% de las muertes que ocurren en el primer año tras el nacimiento. Su prevalencia en recién nacidos es del 1,6% y se incrementa hasta un 7% durante el primer año de vida. Del total de defectos congénitos, un 8,88% son cromosomopatías y un 81,49% de estas corresponden a casos de trisomía 21 (Síndrome de Down) (1, 2). Dado el gran impacto que el Síndrome de Down supone, y la elevada prevalencia en población de bajo riesgo, es importante implementar programas de cribado universal y con resultados de garantía en términos de sensibilidad y especificidad. A finales del siglo XX, tras grandes estudios multicéntricos, las principales guías clínicas y las sociedades científicas más relevantes recomiendan la implantación del test combinado como ¿gold estándar¿ en el cribado de cromosomopatías, pues además de presentar una alta sensibilidad (85% para una tasa de falsos positivos del 4,3%) es de aplicación sencilla y se realiza de manera temprana en la gestación (3-8). Para mejorar los resultados habría que disminuir la tasa de falsos positivos exponiendo así al menor número de gestantes a una técnica invasiva y por otro lado diagnosticar un mayor número de casos para mejorar la sensibilidad. Valoramos la aplicación de la metodología contingente para optimizar el cribado de Síndrome de Down, y la comparamos en términos de sensibilidad, tasa de falsos positivos y de coste-efectividad. 2. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 2.1 DEFECTOS CONGÉNITOS 2.1.1 DEFINICIÓN DE CONCEPTOS En el capítulo XVII de la décima revisión de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Conexos (CIE-10), la OMS define los Defectos Congénitos (DC) como: ¿toda anomalía del desarrollo morfológico, estructural, funcional o molecular, presente al nacer (aunque pueda manifestarse más tarde), externa o interna, familiar o esporádica, hereditaria o no, única o múltiple¿ (9,10). Tradicionalmente ha existido una confusión en su clasificación y terminología y con frecuencia se utilizan términos como alteración, deformidad, malformación o anomalía, como sinónimos, cuando en realidad no los son. En un intento por unificar estos conceptos, Smith, en México, en 1.979, propuso un nuevo sistema de nomenclatura y clasificación que desde entonces ha sido aceptado universalmente (11). - La malformación es una alteración intrínseca (del primordio del órgano) del tejido afectado y existen tres variantes: Aislada: La malformación estructural se manifiesta en un solo sitio. Complejo malformativo: Dos o más malformaciones vecinas que proceden del mismo origen embrionario. Síndrome polimalformativo: Malformaciones en áreas distintas que no se relacionan embriológicamente entre sí. - La deformación es una alteración de la forma o posición de un órgano o región anatómica causada por una fuerza extrínseca, donde el primordio del órgano es normal (no tiene origen embrionario). - Por último, la disrupción es la falta de continuidad anatómica en uno o varios tejidos, independientemente de la causa que lo origine. Un ejemplo de este tipo es la amputación digital asociada con el síndrome de banda amniótica. Aunque existen varios sistemas para clasificar las malformaciones congénitas, un método fácil y práctico es dividirlas en malformaciones graves o mayores y leves o menores. Una malformación grave o mayor es aquella que tiene importancia médica, quirúrgica o cosmética, con un impacto en la morbilidad y en la mortalidad. Una malformación leve o menor es aquella que no tiene un impacto médico, quirúrgico o cosmético significativo y que no afecta a la esperanza de vida o a la forma de vida normal. 2.1.2 EPIDEMIOLOGÍA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS Los defectos congénitos constituyen hoy en día un importante problema de salud pública. Son la primera causa de mortalidad y morbilidad infantil en países desarrollados, constituyendo el 20% de las muertes que ocurren en el primer año tras el nacimiento. En conjunto, afectan a un número importante de recién nacidos, con una prevalencia entre el 2% y el 3%, porcentaje que asciende hasta el 7% al primer año de vida (1). Debido a esta elevada frecuencia global, es importante la creación y manejo de distintas acciones encaminadas a la prevención de los defectos congénitos, acciones que deben ser costo-efectivas y que además aumenten la salud de los recién nacidos y mejoren la calidad de vida de las personas y familiares afectados. A partir de la década de los 60, empiezan a crearse sistemas de registro para hacer una vigilancia epidemiológica de las diferentes anomalías congénitas. La creación de estos registros nos ayudan a comprender mejor los aspectos clínico-epidemiológicos de los recién nacidos afectados y a establecer pautas de prevención e investigación de estas patologías. Existen varios registros de defectos congénitos, como el ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research) (12) con cobertura mundial; el EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) (13) en Europa; y el ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas) (14) en España. Dentro de España podemos definir otros registros que han ido apareciendo con posterioridad al ECEMC, como son el REDCB (Registro de Defectos Congénitos de la Ciudad de Barcelona) (15), el registro de Malformaciones Congénitas del País Vasco y el registro de Malformaciones Congénitas del Principado de Asturias. El ICBDSR es una Organización Internacional afiliada a la OMS, creada en 1.974 en Helsinki y cuyo objetivo principal es la investigación y prevención de los defectos congénitos. El EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) es el registro de los defectos congénitos a nivel europeo creado en 1.979 y que abarca un total de 1,7 millones de nacimientos anuales, lo que supone una cuarta parte de los nacimientos anuales en Europa (16). Actualmente engloba un total de 43 miembros en 23 países europeos (17) y se estima un total de 358.396 casos de anomalías congénitas desde 1.980 a 2.010 (incluidos los casos de recién nacidos vivos, recién nacidos muertos e interrupciones voluntarias del embarazo tras el diagnóstico prenatal). En cuanto a la prevalencia global de las anomalías congénitas, en la tabla 1 podemos ver de forma desglosada algunos de los 95 defectos que se incluyen en el registro EUROCAT desde 1.980 a 2.010 (18) en todos los miembros incluidos. Los datos se dividen en dos grupos atendiendo a la presencia o no de afectación cromosómica y según el número de recién nacidos vivos, muertes fetales o interrupciones voluntarias del embarazo tras el diagnóstico prenatal. Se comprueba que las anomalías congénitas más frecuentes, con diferencia, son las cardíacas, con una prevalencia total de 71,33 casos por cada 10.000 gestaciones. Los defectos cromosómicos suponen un total de 31,96 casos por cada 10.000 gestaciones y de éstas, el 18,77 x 10.000 corresponde al Síndrome de Down (SD). Dentro de las distintas áreas geográficas analizadas existen variaciones en la prevalencia de determinadas anomalías congénitas, como es el caso del Síndrome de Down cuya prevalencia oscila de un 7,61 a un 29,87 por cada 10.000 nacimientos. Estas variaciones tienen mayor relación con el diagnóstico prenatal y la terminación de la gestación que con la estructura de la edad materna de cada población. Otro punto donde difieren es en los casos de anomalías congénitas diagnosticadas prenatalmente, que varían de un 9% en países como Hungría a un 57% como es el caso del entorno de París (18). En cuanto al número de interrupciones voluntarias del embarazo tras el diagnóstico prenatal de Síndrome de Down también hay discrepancias según el país registrado, oscilando de un 0% en países como Irlanda o Malta (donde la interrupción voluntaria del embarazo (IVE) es ilegal a un 75,8% en zonas como París. Tabla 1. Prevalencia (x10.000 gestaciones) de algunos de los defectos congénitos más frecuentes recogidos por EUROCAT desde 1.980 a 2.010 (19). Anomaly LB N FD N TOPFA N LB+FD+TOPFA N LB+FD+TOPFA Rate Excluding Chromosomal LB+FD+TOPFA N LB+FD+TOPFA Rate All Anomalies 299.465 7.938 50.993 358396 233,81 309.409 201,85 Nervous system 17.756 2.236 15.719 35711 23,3 32.532 21,22 Neural Tube Defects 5.111 1.219 9.496 15826 10,32 15.227 9,93 Anencephalus and similar 712 733 4.505 5950 3,88 5.838 3,81 Encephalocele 664 129 1.054 1847 1,2 1.770 1,15 Spina Bifida 3.735 357 3.937 8029 5,24 7.619 4,97 Hydrocephaly 4.428 558 3.417 8403 5,48 7.646 4,99 Microcephaly 3.116 148 283 3547 2,46 3.166 2,2 Arhinencephaly/holoprosencephaly 486 128 1.174 1788 1,23 1.146 0,79 Eye 6.761 148 465 7374 4,81 6.286 4,1 Anophthalmos/micropthalmos 1.395 73 263 1731 1,13 1.356 0,88 Anophthalmos 271 31 84 386 0,25 325 0,21 Congenital cataract 1.634 6 29 1669 1,09 1.541 1,01 Congenital glaucoma 405 5 3 413 0,27 395 0,26 Ear, face and neck 6.149 298 1.014 7461 4,87 6.220 4,06 Anotia 401 9 43 453 0,3 422 0,28 Congenital heart disease 93.462 1.895 7.987 103344 71,33 91.269 62,99 Severe CHD § 14.371 505 3.167 18043 19,73 15.015 16,42 Common arterial truncus 914 62 255 1231 0,87 1.083 0,76 Transposition of great vessels 3.925 56 333 4314 3,04 4.200 2,96 Single ventricle 805 61 299 1165 0,8 1.084 0,75 Ventricular septal defect 40.513 625 2.327 43465 30 39.007 26,92 Atrial septal defect 27.394 264 686 28344 19,56 25.274 17,44 Atrioventricular septal defect 3.898 201 1.196 5295 3,65 2.264 1,56 Tetralogy of Fallot 3.848 91 419 4358 3,01 3.791 2,62 Tricuspid atresia and stenosis 994 39 212 1245 0,86 1.178 0,81 Ebstein's anomaly 477 44 67 588 0,41 562 0,39 Pulmonary valve stenosis 5.153 32 141 5326 3,68 5.135 3,54 Pulmonary valve atresia 980 24 209 1213 0,84 1.136 0,78 Aortic valve atresia/stenosis § 1.033 24 88 1145 1,25 1.094 1,2 Hypoplastic left heart 2.239 129 1.305 3673 2,54 3.372 2,33 Hypoplastic right heart § 239 21 135 395 0,43 369 0,4 Coarctation of aorta 4.756 100 296 5152 3,56 4.660 3,22 Total anomalous pulm venous return 685 4 46 735 0,51 704 0,49 PDA as only CHD in term infants (>=37 weeks) 3.932 5 0 3937 2,57 3.608 2,35 Respiratory 6.699 724 2.096 9519 6,21 8.489 5,54 Choanal atresia 1.235 12 38 1285 0,84 1.190 0,78 Cystic adenomatous malf of lung § 518 11 76 605 0,66 596 0,65 Oro-facial clefts 20.268 500 1.665 22433 14,64 20.833 13,59 Cleft lip with or without palate 12.014 326 1.153 13493 8,95 12.482 8,28 Cleft palate 8.040 173 512 8725 5,79 8.141 5,4 Digestive system 26.258 980 3.308 30546 19,93 27.655 18,04 Oesophageal atresia with or without tracheo-oesophageal fistula 3.166 113 262 3541 2,31 3.230 2,11 Duodenal atresia or stenosis 1.487 83 134 1704 1,2 1.203 0,85 Atresia or stenosis of other parts of small intestine 1.035 18 40 1093 0,77 1.065 0,75 Ano-rectal atresia and stenosis 3.686 158 728 4572 3,03 4.260 2,82 Hirschsprung's disease 1.541 2 8 1551 1,01 1.401 0,91 Atresia of bile ducts 413 4 12 429 0,28 413 0,27 Annular pancreas 233 3 25 261 0,17 184 0,12 Diaphragmatic hernia 3.090 179 734 4003 2,76 3.630 2,51 Abdominal wall defects 4.579 525 2.795 7899 5,15 6.747 4,4 Gastroschisis 2.502 154 516 3172 2,07 3.107 2,03 Omphalocele 1.913 344 1.972 4229 2,76 3.181 2,08 Urinary 38.452 1.220 6.283 45955 29,98 43.433 28,34 Bilateral renal agenesis including Potter syndrome 815 252 1.220 2287 1,52 2.190 1,45 Renal dysplasia 3.294 117 1.046 4457 3,08 4.220 2,91 Congenital hydronephrosis 13.017 162 808 13987 9,12 13.395 8,74 Bladder exstrophy and/or epispadia 769 18 155 942 0,61 928 0,61 Posterior urethral valve and/or prune belly 920 24 355 1299 0,85 1.251 0,82 Genital 26.405 350 1.028 27783 18,13 26.936 17,57 Hypospadias 21.149 54 124 21327 14,54 21.055 14,36 Indeterminate sex 774 84 192 1050 0,72 939 0,65 Limb 61.082 1.423 5.488 67993 44,36 64.201 41,88 Limb reduction 7.029 442 1.909 9380 6,12 8.675 5,66 Upper limb reduction 4.319 279 1.228 5826 3,8 5.399 3,52 Lower limb reduction 2.046 154 798 2998 1,96 2.842 1,85 Complete absence of a limb 106 35 142 283 0,18 276 0,18 Club foot - talipes equinovarus 12.833 393 1.337 14563 9,5 13.891 9,06 Hip dislocation and/or dysplasia 11.763 12 22 11797 7,7 11.684 7,62 Polydactyly 12.044 207 798 13049 8,9 12.146 8,28 Syndactyly 8.452 190 511 9153 6,24 8.493 5,79 Skeletal dysplasias § 749 54 738 1541 1,69 1.517 1,66 Craniosynostosis 2.257 34 115 2406 1,57 2.265 1,48 Congenital constriction bands/amniotic band 331 93 258 682 0,44 669 0,44 Situs inversus 698 16 182 896 0,58 876 0,57 Conjoined twins 45 32 195 272 0,18 271 0,18 Congenital skin disorders 5.172 98 564 5834 3,81 5.345 3,49 Teratogenic syndromes with malformations § 778 49 167 994 1,09 978 1,07 Fetal alcohol syndrome § 548 9 10 567 0,37 565 0,37 Valproate syndrome § 59 1 8 68 0,07 67 0,07 Maternal infections resulting in malformations 521 44 231 796 0,52 789 0,51 Genetic syndromes + microdeletions 5.381 238 1.046 6665 4,35 6.427 4,19 Sequences 1.190 139 722 2051 1,34 1.978 1,29 Chromosomal 23.473 1.907 23.607 48987 31,96 0 0 De Down Syndrome 15.625 633 12.514 28772 18,77 0 0 Patau syndrome/trisomy 13 632 148 1.572 2352 1,62 0 0 Edward syndrome/trisomy 18 1.292 502 3.957 5751 3,97 0 0 Turner syndrome 960 241 1.886 3087 2,01 0 0 Klinefelter syndrome 651 23 541 1215 0,79 0 0 *LB: Live Births; FD: Fetal Deaths/ Still Births from 20 weeks gestation; TOPFA: Termination of pregnancy for fetal anomaly following prenatal diagnosis; -: Data not available; §: Incomplete or missing specification of ICD 9 codes. 2.2 CROMOSOMOPATÍAS 2.2.1 CONCEPTO DE CROMOSOMOPATÍA La información genética de los seres humanos se encuentra contenida en una doble cadena de ácido desoxirribonucleico (ADN) en los 23 pares de cromosomas ubicados en los núcleos celulares. Los cromosomas se clasifican en dos grupos, los pares autosómicos, numerados del 1 al 22, y los sexuales (X e Y). El genoma normal de los seres humanos es diploide y se obtiene a través de la fusión de células haploides (contienen una sola copia del genoma) provenientes del padre y de la madre (20). Actualmente se acepta que alrededor del 8% de los embarazos clínicamente evidentes y el 50% de los abortos espontáneos se asocian a alteraciones cromosómicas. Las alteraciones cromosómicas se pueden clasificar en numéricas o estructurales. Se denomina ¿aneuploidía¿ al exceso o déficit en el número de cromosomas; en general una aneuploidía autosómica, a diferencia de las sexuales, tiene un efecto bastante más grave sobre el desarrollo físico y mental del individuo afectado. Por otro lado, hay ¿mosaicismo¿ cuando son solamente alguna las células afectadas por esta aneuploidía. Las aneuploidías se pueden clasificar en trisomías, cuando existe un cromosoma extra en cada célula, monosomía, si falta un cromosoma en cada célula, y poliploidía, cuando hay un grupo completo de cromosomas extra. Las trisomías más frecuentes observadas en recién nacidos son la trisomía 21 o Síndrome de Down (47, XX [Y], +21), la trisomía 18 o Síndrome de Edwards (47, XX [Y], +18) y la trisomía 13 o Síndrome de Patau (47, XX [Y], +13). 2.2.2 PREVALENCIA E IMPORTANCIA CLÍNICA Se calcula que la incidencia de alteraciones cromosómicas en el producto de la concepción puede llegar a alcanzar hasta el 8%; sin embargo esta cifra se reduce hasta el 0,7% en el período neonatal, debido a la elevada tasa de pérdidas espontáneas de los embarazos con cromosomopatías, sobre todo aquellas más graves, como las trisomías 13 y 18 y las triploidías. La prevalencia de la trisomía 13 es de aproximadamente 1:12.000 nacidos vivos. La tasa de abortos espontáneos es elevada y llega a representar el 1% del total de los abortos espontáneos reconocidos. Existe un ligero exceso de casos del sexo femenino respecto al masculino (21). En cuanto a la trisomía 18, afecta aproximadamente a 1 de cada 3.000 nacidos vivos y es tres veces más frecuente en niñas que en niños. Es más frecuente en madres de edad avanzada. A partir de los 35 años la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2.500 nacidos vivos a los 36 años hasta 1/500 a los 43 (21). La más prevalente es la trisomía 21 (Síndrome de Down), cuya incidencia al nacimiento se ha estimado en 1 de cada 920 recién nacidos vivos. Esta incidencia aumenta conforme lo hace la edad materna. En general, el riesgo aumenta gradualmente, de forma lineal hasta alrededor de los 30 años y de forma exponencial a partir de dicha edad (2). Varios estudios epidemiológicos basados en el análisis de datos recopilados de certificados de nacimiento, de laboratorios genéticos y otras fuentes, han estudiado la relación entre la edad materna y la prevalencia al nacimiento de Síndrome de Down, y han propuesto distintas tablas y curvas de regresión que relacionan estos dos parámetros(21-26), constituyendo verdaderas tablas de riesgo en función de la edad materna (gráfica 1). La semejanza en las estimaciones basadas en los diferentes estudios hace pensar que la prevalencia de Síndrome de Down al nacimiento está bastante bien establecida, existiendo diferencias apreciables únicamente en edades superiores a los 45 años, en la que estudios recientes señalan que la prevalencia podría estabilizarse en lugar del incremento exponencial clásicamente admitido (26, 27). Además, el riesgo en función de la edad materna parece ser similar en todos los grupos étnicos y raciales, ya que las pequeñas diferencias observadas en algunos estudios epidemiológicos realizados sobre poblaciones de diverso origen étnico, han sido achacadas a la diferente composición de edad materna de cada población (28,29). Actualmente, la prevalencia de Síndrome de Down que se puede observar al nacimiento de forma ¿natural¿ en una población dada se ve reducida en una proporción variable por la implantación de estrategias de diagnóstico prenatal y la consiguiente interrupción voluntaria de las gestaciones afectadas. Este hecho obliga a manejar el concepto de ¿prevalencia esperada¿, que se puede estimar integrando la prevalencia al nacimiento específica para cada edad materna derivada de estudios epidemiológicos con la distribución de edad materna de la población (30). Se han realizado pocos estudios de la prevalencia de Síndrome de Down en España (31) y sólo existe un registro específicamente diseñado para recoger la prevalencia al nacimiento de esta trisomía que abarque todo el país, el Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) (32), que ha publicado en el EUROCAT una prevalencia observada de Síndrome de Down del 7,23 por 10.000 nacidos vivos en el año 2.010 (18). A partir de los datos publicados por el Instituto Nacional de Estadística (INE) sobre la distribución por comunidades autónomas de los 486.575 recién nacidos habidos en España en el año 2.010 (33), y los publicados por el ECEMC sobre la prevalencia del Síndrome de Down por comunidades autónomas en ese mismo año, es posible estimar la prevalencia esperada de recién nacidos afectos de Síndrome de Down. El número de casos esperados de Síndrome de Down a partir de la distribución de la edad materna fue de 352 casos en dicho año. La prevalencia esperada de Síndrome de Down por cada 10.000 nacimientos para el conjunto del estado fue de 7,23 por 10.000, y su distribución por Comunidades Autónomas se presenta en la tabla 2. En Andalucía no existe un registro regional de malformaciones congénitas. El ECEMC recoge la prevalencia de los casos de recién nacidos vivos con Síndrome de Down comunicados por algunos hospitales andaluces. Así, en su memoria del año 2.010 (32), el ECEMC recogió los datos basados en 11.590 recién nacidos. Según estos datos, Andalucía, presenta una prevalencia observada de 14,67 casos por 10.000 recién nacidos vivos, mayor que la que se observaba para el año 2.009 que era 9,96 casos por 10.000 recién nacidos vivos la cual se colocaba muy cerca de la media estatal, cifrada en 7,23 por 10.000 para ese año (tabla 3). Además, de los datos del ECEMC también se desprende que la prevalencia de este defecto congénito en Andalucía se mantuvo prácticamente constante durante 23 años, hasta el año 2.002, (tabla 4), en tanto que a nivel estatal esta prevalencia mantenía una tendencia claramente descendente, para posteriormente, en los últimos 4 años descender de manera significativa y colocarse muy cerca de la media estatal. Desde 2.002 hasta 2.009 se había logrado un descenso con una tendencia decreciente estadísticamente significativa, sin embargo según el registro de 2.010 parece que volvemos a las cifras de prevalencia de hace 4-5 años. Según el análisis que realiza el ECEMC de este dato, no se encontró ninguna característica compartida, aparte de la edad materna, que pudiera hacer pensar en algún otro factor causal común a todos o muchos de ellos. Sí se observó que en algunos de los casos la trisomía se había confirmado durante la gestación por amniocentesis, en otros los padres rechazaron la posibilidad de realizar la amniocentesis, y en otros el único estudio prenatal, aparte de las ecografías habituales, fue el cribado bioquímico. Todo ello, podría estar poniendo de manifiesto la necesidad de informar a la población en edad fértil acerca de los riesgos que conlleva la edad materna avanzada (téngase en cuenta que el 64% de las gestaciones de casos con síndrome de Down registrados en Andalucía y nacidos de madres con más de 34 años, eran embarazos planeados). Según datos publicados por el Instituto de Estadística de Andalucía (IEA) (34), en esta región las cifras absolutas de nacimientos han presentado una tendencia decreciente desde 1.975 hasta los años 1.996-98, y posteriormente experimentando un progresivo aumento, cifrable en alrededor 1.000 nacimientos/año. La media de la edad materna en este período osciló entre los 27,02 años de edad (DE 5,84) del año 1.984 hasta los 29,84 (DE 5,32) del año 2.002, experimentando un incremento progresivo desde comienzos de la década de los 80 (tabla 5). Las variaciones globales de la edad materna media no son más que un tenue reflejo de cambios más profundos en la distribución de la edad materna de la población, como queda patente al representar las curvas de distribución de algunos años seleccionados (gráfica 2). Puede observarse cómo el mayor número de los embarazos se ha desplazado desde la tercera década de la vida de la mujer (en los años 1.975 y 1.990) hasta el comienzo de la cuarta década (en el año 2.006). También se observa cómo se han ido reduciendo los embarazos en las mujeres más jóvenes y, por el contrario, se han incrementado los embarazos entre los 33 y los 37 años. El percentil 95 de edad materna, que selecciona al 5% de la población de edad materna mayor, varió entre los 39 años en 1.975 hasta los 36 años en que se situó en los años 1.988 a 1.997. En los últimos 6 años considerados, se ha desplazado rápidamente desde los 36 a los 38 años (gráfica 3). El análisis simultáneo de la evolución histórica del número de nacidos de madres de 35 años o más y del porcentaje que estas gestantes representan respecto de la población total de madres (tabla 6), pone de manifiesto que, actualmente, estamos inmersos en una tendencia al crecimiento tanto del número absoluto como de la proporción de madres añosas en el momento del parto. Dado que la prevalencia de Síndrome de Down al nacimiento se incrementa conforme lo hace la edad materna (2), el análisis de las estadísticas de edad materna pone de manifiesto la existencia de una tendencia creciente de la prevalencia esperada de Síndrome de Down en esta región (gráfica 4). Gráfica 1.Curvas de regresión del riesgo de SD en función de la edad materna, según diferentes autores. Tabla 2.Prevalencia observada del SD en los hospitales del ECEMC en 2.010 en las distintas comunidades autónomas españolas. Región Prevalencia x 10.000 RNs* vivos (año 2.010) Andalucía 14,67 Aragón 5,33 Principado de Asturias 16,57 Islas Baleares 0,00 Canarias 12,43 Cantabria 0,00 Castilla La Mancha 8,92 Castilla y León 8,32 Cataluña 2,95 Comunidad Valenciana 6,16 Extremadura 7,79 Galicia 4,46 La Rioja 0,00 Comunidad de Madrid 5,24 Región de Murcia 5,55 Comunidad Foral de Navarra País Vasco 0,00 TOTAL 7,23 *RNs: recién nacidos Tabla 3.Edad materna y prevalencia esperada de SD en España en el año 2.006 (Datos publicados por INE y ECEMC). Total RNs* Edad Materna (media) Edad Materna (DS) Total nº casos esperados Prevalencia esperada x 10.000 RN vivos ANDALUCÍA 95.304 29,71 5,30 55 5,75 ARAGÓN 12.280 31,09 4,84 PRINCIPADO DE ASTURIAS 7.596 30,47 5,24 5 6,06 ISLAS BALEARES 11.675 29,81 5,19 CANARIAS 20.668 29,22 5,65 14 7,00 CANTABRIA 5.229 30,71 4,93 20 37,88 CASTILLA-LEÓN 19.775 31,17 5,00 12 25,87 CASTILLA- LA MANCHA 20.389 30,24 4,99 7 3,42 CATALUÑA 823.001 30,51 4,95 51 6,50 COMUNIDAD VALENCIANA 52.756 30,24 5,00 33 6,19 EXTREMADURA 10.118 29,89 5,24 7 7,43 GALICIA 21.392 30,11 5,20 6 2,66 COMUNIDAD DE MADRID 71.912 31,01 4,94 31 4,34 REGIÓN DE MURCIA 18.091 29,52 5,47 20 11,24 COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA 6.551 31,39 4,53 PAÍS VASCO 20.026 31,92 4,36 15 7,44 LA RIOJA 3.070 30,85 5,00 CEUTA Y MELILLA 2.163 28,91 5,83 EXTRANJERO 1.662 29,27 5,97 TOTAL ESPAÑA 482.957 30,34 5,13 308 6,38 *RNs: recién nacidos Tabla 4.Evolución de la prevalencia del SD en Andalucía desde el año 1.980 hasta 2.010, en los hospitales del ECEMC. Años 1.980-1.985 Años 1.986-2.001 Año 2.002 Año 2.009 Año 2.010 ANDALUCÍA 15,37 14,55 15,25 9,96 14,67 MEDIA ESPAÑOLA 14,78 11,73 8,20 7,23 7,24 Tabla 5.Evolución del número anual de recién nacidos y la edad materna en el momento del parto entre los años 1.975 y 2.002. AÑO Nº NACIDOS EDAD MATERNA MEDIA EDAD MATERNA DS* 1.975 124.317 28,20 6,17 1.976 126.555 27,83 6,09 1.977 124.265 27,63 6,10 1.978 122.741 27,46 6,07 1.979 118.213 27,19 6,05 1.980 116.074 27,06 6,04 1.981 110.337 27,03 5,97 1.982 109.258 27,04 5,93 1.983 104.876 27,05 5,89 1.984 102.050 27,02 5,84 1.985 97.638 27,03 5,77 1.986 95.039 27,12 5,71 1.987 93.364 27,16 5,61 1.988 92.040 27,17 5,52 1.989 89.562 27,34 5,44 1.990 89.218 27,48 5,30 1.991 88.319 27,66 5,27 1.992 88.012 17,90 5,22 1.993 86.330 28,13 5,16 1.994 81.550 28,40 5,17 1.995 79.422 28,65 5,16 1.996 77.277 28,92 5,13 1.997 78.193 29,11 5,18 1.998 76.627 29,29 5,21 1.999 78.769 29,49 5,25 2.000 80.581 29,60 5,29 2.001 81.108 29,71 5,30 2.002 81.881 29,84 5,32 *DS: desviación estándar Gráfica 2.Curvas de las distribuciones de edad materna en el momento del parto en Andalucía durante los años 1.975, 1.990, 2.002 y 2.006. Gráfica 3.Curva de distribución del percentil 95 de edad materna en Andalucía entre los años 1.975 a 2.001. Tabla 6.Evolución anual de recién nacidos de madres añosas (de 35 o más) y del porcentaje de éstas en Andalucía entre los años 1.975 y 2.006. AÑO Nº RN* (edad materna >35 años) MADRES > 35 AÑOS (%) 1.975 20.978 16,87 1.976 19.304 15,25 1.977 17.661 14,21 1.978 17.012 13,86 1.979 15.548 13,15 1.980 14.965 12,89 1.981 14.045 12,73 1.982 13.535 12,39 1.983 13.008 12,40 1.984 12.514 12,26 1.985 11.303 11,58 1.986 10.761 11,32 1.987 10.147 10,87 1.988 9.593 10,42 1.989 9.197 10,27 1.990 8.906 9,98 1.991 9.002 10,19 1.992 9.213 10,47 1.993 9.349 10,83 1.994 9.628 11,81 1.995 9.903 12,47 1.996 10.307 13,34 1.997 10.978 14,04 1.998 11.506 15,02 1.999 12.900 16,38 2.000 13.959 17,32 2.001 14.507 17,89 2.002 15.386 18,79 2.006 20.578 21,59 *RN:recién nacidos Gráfica 4.Prevalencia esperada de SD en Andalucía entre los años 1.975 y 2.006. 2.2.3 CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Y OTRAS CROMOSOMOPATÍAS 2.2.3.1 EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LOS MÉTODOS DE CRIBADO En los años 70, el principal método de cribado de aneuploidías era la edad materna, y en los 80 el test serológico materno (doble, triple y cuádruple test) y detalles ecográficos (sonograma genético) en el segundo trimestre. En 1.990 se centraba en el primer trimestre al identificar la mayoría de fetos con aneuploidías con la combinación de la edad materna, la traslucencia nucal y test serológico materno (test combinado). En la última década se han descrito numerosos marcadores ecográficos de primer trimestre que mejoraban la tasa de detección y disminuyen la tasa de falsos positivos. En la tabla 7 presentamos los diferentes métodos de cribado referidos en las publicaciones más relevantes, su nomenclatura y la sensibilidad para la detección del Síndrome de Down (35-38). Tabla 7. Métodos de cribado de aneuploidías. Nomenclatura y tasa de detección de trisomía 21 para una tasa de falsos positivos fija del 5%. Nomenclatura de los métodos de Cribado Componentes del método de Cribado Tasa de detección T-21 Edad Materna ¿ 35 años 30% Cribados 2º trimestre Cribado Bioquímico 2T Doble Test Triple Test Cuádruple Test Cribado Ecográfico 2 T Sonograma Genético EM, AFP, fß-hCG o hCG 55-60% EM, AFP, fß-hCG o hCG, uE3 60-65% EM, AFP, fß-hCG o hCG, uE3, inh A 70-75% Marcadores ecográficos de cromosomopatías 75% (10-15%) Cribados 1er Trimestre Cribado Ecográfico 1 T Test Bioquímico 1 T Test Combinado EM, TN 60-65% EM, fß-hCG, PAPP-A 60-70% EM, fß-hCG, PAPP-A, TN 85-90% Asociación cribados 1er y 2º trimestre Test Integrado Test Integrado Serológico EM, PAPP-A(1 T), cuádruple test., TN 90-94% EM, PAPP-A(1 T), cuádruple test 85-90% *EM: edad materna; AFP: alfa feto proteína; PAPP-A: proteína A plasmática asociada al embarazo; fß-hCG: fracción libre de la beta gonadotropina coriónica humana; hCG: gonadotropina coriónica humana; 1T: primer trimestre; 2T: segundo trimestre; uE3: Estriol no conjugado; inh A: inhibina A; TN: traslucencia nucal. I. CRIBADO POR EDAD El primer método de cribado para la trisomía 21 fue introducido a principios de los años 70 y se basaba en el incremento de casos de Síndrome de Down asociado a la edad materna. En la gráfica 5 podemos observar la relación del Síndrome de Down y de otras cromosomopatías con la edad materna (tabla 8). Debido al riesgo de pérdidas fetales que conlleva la amniocentesis, inicialmente esta técnica sólo era ofertada a las mujeres con edad igual o superior a 40 años. Pero fue a partir de 1.978 cuando el punto de corte se estableció en 35 años, edad en la que se iguala el riesgo de pérdidas fetales con la amniocentesis a la probabilidad de tener un neonato afecto con Síndrome de Down (39). Al comienzo de los años 70, sobre el 5% de las gestantes eran mayores de 35 años y en este grupo se encontraban el 30% del total de las trisomías 21. Por tanto el cribado basado en la edad materna con punto de corte a los 35 años para definir el grupo de ¿alto riesgo¿, va asociado a una tasa de falsos positivos del 5% y a una tasa de detección del 30%. En los años siguientes la edad de embarazo ha ido aumentando, hoy aproximadamente un 20% de las gestantes son mayores de 35 años y en este grupo se encuentra el 50% de los fetos con Síndrome de Down (40). Gráfica 5. Riesgo de anomalías cromosómicas en relación a la edad materna. Tabla 8.Riesgo estimado para las trisomías 21, 18 y 13 (1/nº que aparece en la tabla) en función de la edad materna y de la edad gestacional. Edad Materna (años) Trisomía 21 Gestación (semanas) Trisomía 18 Gestación (semanas) Trisomía 13 Gestación (semanas) 12 16 20 40 12 16 20 40 12 16 20 40 20 1.068 1.200 1.295 1.527 2.484 3.590 4.897 18.013 7.826 11.042 14.656 42.423 25 946 1.062 1.147 1.352 2.200 3.179 4.346 15.951 6.930 9.778 12.978 37.567 30 626 703 759 895 1.456 2.103 2.869 10.554 4.585 6.470 8.587 24.856 31 543 610 658 776 1.263 1.825 2.490 9.160 3.980 5.615 7.453 21.573 32 461 518 559 659 1.072 1.549 2.114 7.775 3.378 4.766 6.326 18.311 33 383 430 464 547 891 1.287 1.755 6.458 2.806 3.959 5.254 15.209 34 312 350 378 446 725 1.047 1.429 5.256 2.284 3.222 4.277 12.380 35 249 280 302 356 580 837 1.142 4.202 1.826 2.576 3.419 9.876 36 196 220 238 280 456 659 899 3.307 1.437 2.027 2.691 7.788 37 152 171 185 218 354 512 698 2.569 1.116 1.575 2.090 6.050 38 117 131 142 167 272 393 537 1.974 858 1.210 1.606 4.650 39 89 100 108 128 208 300 409 1.505 654 922 1.224 3.544 40 68 76 82 97 157 227 310 1.139 495 698 927 2.683 41 51 57 62 73 118 171 233 858 373 526 698 2.020 42 38 43 46 55 89 128 175 644 280 395 524 1.516 II. CRIBADO BIOQUÍMICO DE LAS ANEUPLOIDIAS El diagnóstico prenatal de los defectos abiertos del tubo neural se realizaba inicialmente mediante la determinación de la concentración de alfa feto proteína (AFP) en líquido amniótico obtenido por amniocentesis (41), pero en 1.974, tras demostrarse que la concentración de AFP se encontraba también elevada en el suero de las gestantes portadoras de fetos con espina bífida y anencefalia (42), se inició el cribado serológico poblacional de estas malformaciones, que se extendió rápidamente por el Reino Unido(43,44). La amplia difusión del cribado de los defectos del tubo neural posibilitó la observación de que los fetos afectados por Síndrome de Down presentaban una concentración anormalmente baja de AFP en suero materno, lo que marcó el comienzo del cribado bioquímico prenatal de las alteraciones cromosómicas (45) y la introducción del concepto de ¿cribado de riesgo¿ para Síndrome de Down, en el cual se asocia el resultado del análisis AFP en suero materno con el riesgo dependiente de la edad materna para estimar el riesgo individual de tener un embarazo afectado (22). Inicialmente se estudiaron diferentes marcadores para el segundo trimestre de la gestación, que añadían sensibilidad al cribado por edad. Después de la AFP, la aceptación de otros marcadores, como la gonadotropina coriónica humana (hCG), cuya concentración se encuentra elevada en las gestantes con fetos afectados de Síndrome de Down (46), derivó en el conocido como ¿doble test¿; la adición del estriol no conjugado (uE3) (47), que se encuentra disminuido en el suero de madres de fetos afectados, dio paso a lo que se denominó ¿triple test¿ del segundo trimestre, que se ha mostrado como un método eficiente, con una tasa de detección de aproximadamente el 60% para una tasa de falsos positivos del 5% (48,49). Más recientemente, se propuso la adición de un cuarto marcador, la inhibina A, constituyendo lo que se ha denominado el ¿cuádruple test¿, que permitiría incrementar la tasa de detección hasta un 75% para una misma tasa de falsos positivos (50). La sensibilidad del cribado serológico del segundo trimestre ha mejorado progresivamente a medida que se añadían nuevos marcadores analíticos (40). La forma de enfocar el cribado del segundo trimestre exigió por un lado el desarrollo de un algoritmo de cálculo para asociar entre sí los resultados de los distintos marcadores, y los de éstos con el riesgo en función de la edad materna, y por otro lado la adopción de una política que incluye la elección de un ¿punto de corte¿ que permita seleccionar las gestantes de alto riesgo tributarias de ser sometidas a técnicas invasivas(51). Como método de cálculo se desarrolló el modelo multivariable Gaussiano de los múltiplos de la mediana y como punto de corte se trasladó el modelo aceptado para la indicación de amniocentesis, por el que se seleccionó como punto de corte el riesgo que correspondería a una mujer de 35 años en el segundo trimestre de la gestación, que se sitúa en 1/270 (gráfica 6). El cribado del segundo trimestre, realizado a partir de la 15ª semana, tiene el valor añadido de reunir, en una sola prueba, el cribado de los defectos abiertos del tubo neural y del Síndrome de Down (52). No obstante, la alta sensibilidad de la ecografía para la detección de los defectos del tubo neural resta actualmente valor a esta ventaja. Además, el uso de un algoritmo específico de cálculo del riesgo para la trisomía 18, que tiene en cuenta la concentración disminuida de hCG en suero materno y el riesgo específico de esta trisomía en función de la edad materna permite la detección del 65% de aquellas con una tasa de falsos positivos del 0,6% y la detección de algunas trisomías 13 y otras aneuploidías de los cromosomas sexuales (53,54). La tabla 9 muestra las diferentes tasas de detección de Síndrome de Down y tasas de falsos positivos según los marcadores serológicos combinados y para distintos puntos de corte seleccionados (55), en una población de 18.000 gestantes cribadas entre las semanas 14 y 19. En la tabla 10 (39) podemos ver los resultados del cribado serológico de segundo trimestre que arrojan los dos estudios prospectivos más importantes, SURUSS (Serum, Urine and Ultrasound Screening Study) (56) y FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk) (57). El deseo de trasladar el cribado de la trisomía 21 al primer trimestre llevó a investigar si los marcadores usados en el segundo trimestre podían ser también útiles en el primero. En la última década del siglo XX, se demuestra que cuando se combinan con la traslucencia nucal (TN), que pasará a ser el principal marcador ecográfico del primer trimestre, el rendimiento del cribado es superior al del bioquímico de segundo trimestre(40). Aunque la concentración de AFP se encuentra disminuida en gestantes con fetos afectos de Síndrome de Down en el primer trimestre (58), se observó un mayor solapamiento entre su distribución en embarazos afectados y no afectados que en el segundo trimestre (59), hecho que disminuye considerablemente su utilidad como marcador de la trisomía 21 en fases iniciales del embarazo; por lo que ha sido desechada para su uso en el primer trimestre. La molécula de hCG comprende dos subunidades, ¿ y ß, que son producidas por diferentes células de la placenta, y pronto se sugirió que la subunidad ß libre de la hCG (fß-hCG) es más específica del Síndrome de Down (60,61) que la molécula intacta de hCG, resultados que fueron confirmados por estudios prospectivos (62,63). Las concentraciones en suero materno de la subunidad libre ß-hCG se ha demostrado que están correlacionados con el peso materno (menor concentración a mayor peso materno) (64), con el origen étnico (19% más elevada en las gestantes de origen afro caribeñas y asiáticas comparadas con las caucásicas) (65), y hábito de fumar (más bajas en fumadoras) (66), por lo que estos factores deben ser corregidos antes de efectuar el cálculo del riesgo de Síndrome de Down. También se han observado otros factores que influyen en su concentración, pero para los que no se considera actualmente necesario realizar correcciones como la paridad, por su escasa significación o el sexo fetal (67), ya que aunque la concentración está elevada cuando el sexo es femenino, es un 15% en los fetos cromosómicamente normales y en un 11% si el feto tiene Síndrome de Down, no se considera necesaria su corrección por la inseguridad del diagnóstico del sexo fetal en el primer trimestre. Recientemente, algunos estudios están evaluando la relación de niveles anormales de subunidad libre ß-hCG y otras complicaciones obstétricas distintas de las cromosomopatías. La mayoría de estos estudios están sugiriendo que una concentración anormalmente baja de este marcador se relaciona con un mayor riesgo de pérdidas fetales (68,69). La proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) es una glicoproteína producida por el trofoblasto, aunque no es específica de éste, pues puede encontrarse en mujeres no embarazadas y en hombres. Todavía no se conoce su función biológica. Durante el embarazo los niveles maternos de PAPP-A se incrementan progresivamente hasta el parto. Algunos estudios demostraron a comienzos de los 90 (70,71), que la concentración en suero materno de la PAPP-A, se encuentra reducida en fetos afectos de trisomía, pero que su desviación de la normalidad va disminuyendo conforme avanza la gestación, haciendo que la PAPP-A sea un marcador útil en el primer trimestre e inútil en el cribado del segundo trimestre (72). Las concentraciones en suero materno de PAPP-A también se ha demostrado que están correlacionadas con el peso materno (menor concentración a mayor peso materno) (64), con el origen étnico (48% más alto en las gestantes de origen afrocaribeñas y 35% más alto en asiáticas comparadas con las caucásicas) (65), y hábito de fumar (más bajas en fumadoras) (66), por lo que la concentración de PAPP-A también debe ser corregida para estos factores. Aunque se ha observado que la concentración de PAPP-A se incrementa ligeramente con la paridad, o el sexo femenino fetal (67), en un 10% en los fetos cromosómicamente normales y en un 13 % si el feto tiene Síndrome de Down, tampoco se recomienda la corrección para estos factores. La asociación de niveles extremos de PAPP-A con complicaciones obstétricas está siendo evaluada actualmente. Se ha comunicado que los valores bajos de PAPP-A se asocian a un mayor riesgo de pérdida fetal (73-76), en tanto que los valores extremadamente altos no parecen tener significación clínica (77). En las gestantes con feto con trisomía 21 la concentración de ß-hCG se duplica y la de PAPP-A se reduce a la mitad (tabla 11). En el cribado de la trisomía 21 con edad materna y bioquímico con fracción libre de la ß-hCG y PAPP-A, la tasa de detección es de un 65% para una tasa de falsos positivos del 5%. El rendimiento es mejor entre las 9-10 semanas que a la 13 porque la diferencia de los niveles de PAPP-A entre la trisomía y las gestaciones euploides es mayor al inicio del embarazo. Aunque, la diferencia de los niveles de ß-hCG entre la trisomía y las gestaciones euploides aumenta con el embarazo, esta es menor que la relación opuesta con la PAPP-A (40). Gráfica 6.Modelo multivariable Gaussiano para el cálculo de la likelihood ratio o razón de verosimilitud. Tabla 9.Tasas de detección para la distinta combinación de marcadores serológicos. Punto de corte Combinación Tasa diagnóstica (Tasa FP del 5%) 1 en 200 1 en 250 1 en 300 TD FP TD FP TD FP hCG+uE3 56,6 55,0 4,5 59,0 5,9 62,3 7,2 hCG+AFP 59,3 58,0 4,6 62,0 6,0 65,0 7,3 hCG+AFP+uE3 62,7 60,3 4,2 63,9 5,5 66,7 6,6 ß-hCG+uE3 61 59,3 4,5 63,0 5,7 65,9 6,9 ß-hCG+AFP 63,2 62,6 4,8 66,3 6,1 69,4 7,4 ß-hCG+AFP+uE3 66,8 64,7 4,3 68,2 5,5 70,0 6,6 *hCG: gonadotropina coriónica humana; ß-hCG: beta gonadotropina coriónica humana; AFP: alfa feto proteína; uE3: estriol no conjugado; TD: tasa diagnóstica; FP: tasa falsos positivos. Tabla 10.Resultados del cribado serológico del 2ºtrimestre, SURUSS y FASTER. Cribado SURUSS (%) FASTER (%) Triple test: AFP+hCG+uE3 74 70 Cuádruple test: AFP+hCG+uE3+inhibina A 81 81 *AFP: alfa feto proteína; hCG: gonadotropina coriónica humana; uE3: estriol no conjugado. Tabla 11.Valores de las medianas de diferentes marcadores. Euploidia Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13 TN-CRLi % 5 95 70 85 Mediana CRLi-TN, mm 2,0 3,4 5,5 4,0 Mediana fß-hCG serol, MoM 1,0 2,0 0,2 0,5 Mediana PAPP-A serol, MoM 1,0 0,5 0,2 0,3 *TN-CRLi: traslucencia nucal independiente de la distribución de la longitud cráneo caudal; fß-hCG: fracción libre de la beta gonadotropina coriónica humana; PAPP-A: proteína A plasmática asociada a embarazo. III. CRIBADO ECOGRÁFICO A lo largo de la historia, se han descrito numerosos marcadores tanto bioquímicos como ecográficos que facilitan la identificación de los fetos con trisomía veintiuno (T-21). Se entiende por ¿marcadores ecográficos¿, aquellos hallazgos ecográficos sutiles, a veces transitorios, que aunque puedan ser el signo inicial de una anomalía evolutiva de un sistema determinado y estén presentes en fetos con cariotipo normal, se presentan en mayor porcentaje en fetos con anomalías cromosómicas. Marcadores ecográficos de 2º trimestre: Sonograma Genético La evaluación del riesgo de aneuploidía mediante la asociación de varios ¿marcadores blandos¿ (intestino hiperecogénico, húmero o fémur cortos, foco hiperecogénico intracardíaco y pielectasia) y anomalías mayores mediante una evaluación ecográfica en 2º trimestre, se conoce como ¿sonograma genético¿; término original de mediados los 90 (Devore and Alfi, 1.995; Nadel et al., 1.995; Nyberg et al., 1.995; Vintzileos and Egan, 1.995) (78). La capacidad de un cribado ecográfico para detectar anomalías genéticas, depende de la identificación de ¿anomalías estructurales mayores¿ o los llamados ¿marcadores blandos¿. Las ¿anomalías mayores¿ incluyen: los defectos cardíacos, principalmente los defectos ventrículoseptales y comunicaciones atrioventriculares; la ventrículomegalia, la hipoplasia cerebelosa, la atresia duodenal, hidropesía, onfalocele y anomalías de las extremidades. Estas anomalías mayores aparecen en 1/3 de los fetos afectos de T-21 a los que se les realiza ecografía de segundo trimestre, y nos orienta a la necesidad de proponer a la familia estudio cromosómico al detectarlas. Si la ecografía del segundo trimestre revela defectos mayores, se aconseja analizar el cariotipo fetal, incluso aunque los defectos aparezcan en forma aislada. La prevalencia de estos defectos es baja y, por lo tanto, la influencia sobre los costes pequeña. Si los defectos son letales o se asocian con discapacidad grave, como holoprosencefalia, el cariotipo fetal es una prueba que forma parte de una serie de determinaciones que permiten establecer la causa posible y, por ende, el riesgo de recurrencia. A modo de ejemplo de estos defectos se pueden mencionar la hidrocefalia, la holoprosencefalia, la displasia renal poliquística y la hidropesía fetal grave. Si el defecto puede corregirse mediante cirugía intrauterina o postnatal, parece lógico descartar una anomalía cromosómica subyacente, en especial porque en muchos de estos casos la anomalía es una trisomía 18 o 13. Como ejemplos se mencionan las hendiduras faciales, la hernia diafragmática, la atresia esofágica, el onfalocele y varios defectos cardíacos. En caso de gastrosquisis u obstrucción del intestino delgado como único defecto, no hay evidencias que respalden un aumento del riesgo de asociación con trisomías (79). Los ¿marcadores blandos¿, son hallazgos ecográficos considerados variaciones de la normalidad y que por ellos mismos no confieren un significado clínico patológico; de hecho la mayoría se resuelven en el tercer trimestre. Sin embargo se sabe que estos rasgos tienen una asociación con las aneuploidías; de manera que aunque la detección aislada de un marcador blando no sea diagnóstica, la detección de múltiples marcadores de este tipo, implican un aumento considerable del riesgo de aneuploidía. Existen numerosos ¿marcadores blandos¿ descritos (tabla 12), pero los más rentables para el diagnóstico son: edema nucal (fue el primer marcador descrito), el intestino hiperecogénico, la pielectasia, el fémur y el húmero cortos, y el foco hiperecogénico intracardíaco. Por tanto, los marcadores menores son frecuentes, pero no suelen relacionarse con discapacidades, salvo que se acompañen con una anomalía cromosómica. La obtención sistemática del cariotipo en todos los embarazos con estos marcadores tendría implicaciones importantes, tanto en término de aumento de la incidencia de abortos como de costes económicos por su elevada tasa de falsos positivos. Autores como Benacerraf et al. (1.992, 1.994) o Nyberg et al. (1.998) han presentado modelos para correlacionar el hallazgo de estos marcadores con el riesgo de aneuploidías. Nicolaides propone su uso aplicando la razón de probabilidad positiva o negativa en función de la presencia o no de los distintos marcadores recalculando de esta manera el riesgo individual para cada paciente (tabla 13). En cualquier caso, es difícil explicar la aplicación clínica de la identificación de los ¿marcadores blandos¿. El sonograma genético, se ha utilizado en la década de los 90 como método de cribado para cromosomopatías en gestantes jóvenes o como alternativa a la amniocentesis en gestantes >35 años con alto riesgo, ajustando el riesgo individual en función de los resultados en esta ecografía (80). Este método tiene una sensibilidad para la T-21 entre el 65 y 75% y una tasa de falsos positivos (TFP) entre 4 y 21% según los diferentes grupos (81,82), pero actualmente tras la introducción de métodos de cribado para cromosomopatías con resultados excelentes, el sonograma genético ha caído en desuso y no parece que valga la pena aplicarlo tras la realización del test combinado (83). Distintos autores como Benacerraf, Nyberg, Bromley, Smith-Binchmam, coinciden en que una ecografía morfológica normal reduce el riesgo de cromosomopatía hasta en un 60-80% y se proponen utilizar el sonograma genético con la finalidad de reducir el número de técnicas invasivas. Tabla 12.Marcadores ecográficos de aneuploidías fetales. Tabla 13.Valores de razón de probabilidad (Likelihood ratio, LR) propuestos por Nicolaides. LR+ LR- LR para marcador aislado Malformación mayor 32,90 0,79 5,2 Edema nucal 53,00 0,67 9,8 Intestino hiperecogénico 21,10 0,87 3,0 Húmero corto 22,70 0,68 4,1 Fémur corto 7,94 0,62 1,6 FOCI* 6,41 0,75 1,1 Pielectasia 6,77 0,85 1,0 *FOCI: foco hiperecogénico intracardíaco. Edema Nucal y Traslucencia Nucal En 1.985, el grupo de Benacerraf describe por primera vez el engrosamiento del pliegue nucal como índice ecográfico de Síndrome de Down, cuando mostraron que 2/6 de los fetos con este trastorno tenían un engrosamiento del pliegue nucal de ¿ 6 mm. En 1.987 describen que el 40-50% de los fetos con T-21 en segundo trimestre tenían pliegues nucales engrosados (>6mm), con una tasa de falsos positivos de 0,1%. La variabilidad interobservador en la medición del pliegue nucal en este segundo trimestre es pequeña (sólo 1 mm) entre ecografistas experimentados (84). Posteriormente demostraron el método de medición del pliegue nucal y establecieron los estándares para la medición normal entre las 15 y las 20 semanas de gestación (85-88). Otros grupos de investigadores también evaluaron el uso del engrosamiento cutáneo nucal al principio del segundo trimestre. Crane y Gray (89) encontraron que la sensibilidad del pliegue nucal es de hasta un 75% entre las semanas 14 y 21 de gestación. Borell y col. (90,91) hallaron que, al emplear un valor de corte de ¿ 6 mm, el 33% de los fetos con Síndrome de Down podía detectarse con una tasa del 0,1% de falsos positivos. Sugirieron que con bajar el umbral a ¿ 5 mm se alcanzaba una sensibilidad del 77,8% y una tasa de falsos positivos de un 2%. Gray y Crane también sugirieron algún ajuste en el umbral usado para la medición del pliegue cutáneo nucal: 5 mm como mejor valor umbral entre las 14 y 18 semanas de gestación, y 6 mm para semanas 18 y 20. Aunque el engrosamiento nucal puede persistir durante el segundo trimestre en algunos fetos con Síndrome de Down, en otros hay una resolución completa de este engrosamiento cutáneo, y esta regresión puede producirse más allá de si el feto tiene Síndrome de Down o no. Por tanto una vez que se obtiene una medición de pliegue nucal anormal, se aconseja el estudio del cariotipo de dicho feto. Posteriormente, Nicolaides describió una asociación similar en el primer trimestre (92), pero en esta fase del embarazo se usó el término ¿traslucencia nucal¿ (TN) para designar a la colección de líquido cuantificable ecográficamente que aparece en la zona de la nuca de todos los fetos entre la 11ª y 14ª semana de gestación, momento en que el sistema linfático fetal está en desarrollo y la resistencia de la circulación placentaria es alta. Pronto se publicaron numerosos estudios en gestantes de alto riesgo que confirmaron aquella asociación en el primer trimestre (93- 95). En los primeros estudios se evaluó la TN mediante punto de corte fijo (92,96), pero después se observó que la TN se incrementa con la edad gestacional y se realizaron curvas de crecimiento de la TN en relación a la longitud céfalo-caudal (CRL), usada como parámetro para datar la gestación en el primer trimestre (97). De este modo, se pasó de evaluar la TN con un punto de corte fijo al uso del punto de corte basado en el percentil 95 ó 99 de su curva de crecimiento con relación al CRL. El último paso en la implementación del método de cribado fue la definición de las medianas en la población de fetos no afectados, la estandarización de las mediciones de TN, y la determinación de los parámetros poblacionales de la TN (media y desviación estándar), en poblaciones de fetos normales y afectados, para así poder unir el riesgo asociado a la TN con el riesgo asociado a la edad materna (98). Para realizar la estandarización de las mediciones de TN se ha extendido el modelo de MoM (múltiplos de la mediana) (99). Una ventaja de la medida de la TN es que puede usarse para realizar el cribado de T-21 en algunas gestantes en las que el cribado bioquímico presenta dificultades, como es el caso de las gestaciones gemelares (100), además, una TN aumentada y discordante entre gemelos monocoriales puede indicar un riesgo incrementado de desarrollo del síndrome de transfusión gemelo a gemelo (101). También se ha comprobado que el incremento en la TN se relaciona con anomalías cardíacas congénitas (102), hernia diafragmática (103), otras alteraciones cromosómicas (104-106) y malformaciones estructurales fetales (107). La utilidad de la medida de la TN depende de la adhesión a la técnica estándar de medición descrita por la Fetal Medicine Foundation (FMF) de Londres (96, 100). El incremento de TN responde anatomopatolo¿gicamente a un acúmulo de líquido nucal, circunstancia que se asocia a muy variadas situaciones patolo¿gicas. Esta variedad etiolo¿gica sugiere que no existe un u¿nico mecanismo fisiopatolo¿gico responsable de este acúmulo de líquido y explica que se hayan propuesto diversas teorías: en primer lugar, la teoría del fallo cardíaco, que aunque ha sido puesta en duda (108) explicaría la asociación entre la TN incrementada y las malformaciones cardíacas congénitas (109, 110); en segundo lugar, la teoría de la congestión venosa en la cabeza y la nuca fetal, que puede estar asociada a diversas etiologías como la compresión fetal tras la rotura prematura de membranas, la compresión del mediastino superior secundario a hernia diafragmática o al ¿tórax en embudo¿ de algunas displasias esqueléticas, o al fallo del drenaje linfático secundario a la parquedad de movimientos en algunas alteraciones neuromusculares (107); en tercer lugar, la teoría de la alteración de algunas proteínas estructurales de la matriz extracelular del tejido conectivo de la piel de la nuca fetal (especialmente del colágeno tipo VI), que explicaría la presencia del incremento de la TN en algunos síndromes asociados a afectación del tejido conectivo (111-113), como ocurre en las trisomías 21, 18 y 13; por último, la teoría del desarrollo anormal del sistema linfático, que explicaría la fisiopatología del incremento de TN en el Síndrome de Turner, en el que se ha descrito la hipoplasia de los vasos linfáticos de la nuca (114, 115), o en el linfedema congénito (116). Varios estudios prospectivos con una amplia cohorte de gestantes, han demostrado en primer lugar que la medición de la TN se realiza correctamente en un 99% de las veces, en segundo lugar que el riesgo de anomalía cromosómica aumenta con la edad materna y con el incremento de la TN y en tercer lugar que en un embarazo con una TN muy pequeña el riesgo asociado a la edad materna se disminuye. Los estudios refieren que para una TFP del 5%, la TN fetal detecta el 75-80% de los fetos con trisomía 21 y otras aneuploidías (117). IV. TEST COMBINADO La demostración de que la medida de la TN es independiente de la PAPP-A (118), y de la fß-hCG (119) tanto en fetos cromosómicamente normales como en fetos con alteraciones cromosómicas, hizo posible la combinación de estos marcadores bioquímicos con el marcador ecográfico de la medición de la TN en un solo algoritmo de cálculo. Así pudieron efectuarse los primeros estudios retrospectivos para evaluar el ¿test combinado¿, que obtuvieron tasas de detección que variaron desde el 75,8% (120) al 89% (121), para una tasa de falsos positivos del 5%. Posteriormente, comenzaron a publicarse los primeros estudios prospectivos, realizados tanto sobre población de alto riesgo (122-125) como sobre gestantes de bajo riesgo (126-129) (tabla 14), que compararon la eficacia del test combinado respecto del cribado realizado únicamente con parámetros bioquímicos y respecto del cribado realizado sólo mediante la medición de TN, cuyos resultados sugieren que el test combinado alcanza una tasa mayor de detección para una tasa de falso positivos fija del 5%. No obstante, debido al pequeño número de casos de cada uno de estos estudios, las diferencias observadas no alcanzaron la significación estadística, por lo que era patente, antes de ser recomendado como un método de cribado poblacional del Síndrome de Down, la necesidad de realizar estudios multicéntricos amplios en gestantes de bajo riesgo que permitieran dilucidar si el test combinado es más eficaz que el cribado bioquímico del segundo trimestre. Tabla 14. Comparación de modalidades de cribados en primer trimestre en estudios prospectivos sobre población de bajo riesgo, para una TFP fija del 5%. Ref. Población cribada Edad Materna (media) Prop.de madres >35a Núm. Casos SD Tasa det. TN Tasa det. Serol: fß-hCG y PAPP-A Tasa det. Test Comb. 126 4.939 13% 14 71% 86% 127 17.229 30 15% 45 54% 55% 82% 128 11.105 30 17% 25 76% 68% 92% 129 8.514 34,5 48,40% 61 78,70% *Tasa det.: tasa de detección. V. EVALUACIÓN METODOLÓGICA DEL CRIBADO: SURUSS 2.003, FASTER 2.005. A pesar del acumulo de resultados favorables sobre el cribado del primer trimestre, el paso desde la fase de investigación a la práctica clínica exigía disponer de evidencia científica, la cual se esperaba que podía ser aportada por los grandes estudios multicéntricos de base poblacional (130), que se estaban realizando en EE.UU y en el Reino Unido. SURUSS El SURUSS (Serum Urine and Ultrasound Screening Study) (56) es un estudio multicéntrico prospectivo, auspiciado por la agencia de evaluación de tecnología sanitaria británica (HTA, Health Technology Assessment), realizado sobre 47.053 gestantes con feto único reclutadas entre septiembre de 1.996 y abril de 2.000, y atendidas en 25 maternidades (24 en Reino Unido y 1 en Austria). Su objetivo fue identificar un método de cribado antenatal de Síndrome de Down más eficiente, seguro y costo-efectivo usando marcadores ecográficos (TN), urinarios y serológicos, en el primer y segundo trimestre del embarazo. El método usado fue el de no-intervención, es decir, no se determinaron riesgos parciales tras las determinaciones del primer trimestre, para evitar fuentes de error causados por el diagnóstico y la interrupción del embarazo de algún feto afectado por Síndrome de Down, y la pérdida de algunas otras gestaciones entre el primer y segundo trimestre. La descripción de sus resultados en función de los objetivos del estudio fueron las siguientes: a) Capacidad de discriminación de los diferentes test. Para comparar la capacidad de discriminación, los autores compararon la tasa de falsos positivos de cada uno de los test para una tasa de detección fija del 85%, y obtuvieron los resultados que se presentan en la tabla 15. El test integrado fue el que consiguió una menor tasa de falsos positivos. b) Seguridad. La evaluación de la seguridad del test se realizó sobre la base del riesgo de pérdidas fetales que representan las técnicas invasivas para las gestantes con resultado falso positivo. De esta manera concluyeron que para una tasa de detección fija del 85%, se producirían por cada 100.000 gestantes cribadas, 9 pérdidas fetales relacionadas con las técnicas invasivas para el test integrado, 44 si se usa el test combinado y 45 si se usa el cuádruple test. c) Costoefectividad. Basándonos en las estimaciones de la NHS británica, concluyeron que el test integrado es menos costoso porque aunque el coste extra del procedimiento de cribado es mayor, este se ve compensado por el ahorro en técnicas invasivas que supone una menor tasa de falsos positivos. Así estimaron un coste de 15.300 libras por cada caso de T-21 detectado por el test integrado, 16.800 para el mismo concepto por el cuádruple test y 19.000 por el test integrado. Las conclusiones del estudio fueron que los siguientes test son los métodos más efectivos y seguros: - En general: el test integrado. - Si no es posible una medida de la TN: el test integrado serológico. - Para las mujeres que no comienzan a controlar su gestación hasta el segundo trimestre del embarazo: el cuádruple test. - Para las mujeres que deseen realizarse un cribado en el primer trimestre: el test combinado. Además, concluyen que no existe justificación para que se mantenga el doble test, el triple test o la medición única de la TN, por sus altas tasas de falsos positivos (para una sensibilidad fija del 85% presentan una TFP del 13%, 9,3% y 15% respectivamente). Los nuevos marcadores ecográficos del Síndrome de Down, como la ausencia del hueso nasal o la valoración del flujo en el ductus venoso (DV) fueron descritos con posterioridad a la conclusión de la fase final de recogida de datos del SURUSS, por lo que no pudieron ser incluidos en este estudio. Un estudio publicado en 2.003 llamó la atención sobre el hallazgo de que los valores medios de la TN en fetos afectados de Síndrome de Down no permanecen constantes entre la 10 y la 14 semanas, como asumió el SURUSS en sus cálculos, sino que, por el contrario, declinan linealmente al avanzar la gestación (131). Este hallazgo, confirmado posteriormente por los autores del SURUSS en su propia casuística (132), les obligó a revisar sus cálculos y a publicar los resultados revisados (133, 134) que se sintetizan en la tabla 16. Aunque las conclusiones finales no varían, los resultados revisados del SURUSS disminuyen las ventajas del test integrado respecto del test combinado, e incrementan las de éste con respecto a las del cuádruple test. A pesar de que el SURUSS es el estudio que mayor evidencia aporta sobre la efectividad de las estrategias dé los cribado del Síndrome de Down, ha recibido algunas críticas (135). Una de las dudas más importantes es el tema de los conflictos de intereses, ya que el primer responsable del SURUSS declara ser director de una empresa comercial de la patente del test integrado, ser también director de otra empresa que comercializa un programa informático para interpretar el cribado del Síndrome de Down y que el departamento universitario que dirige es copropietario de la patente del Estriol no conjugado como marcador para el cribado del Síndrome de Down. El Nacional Screening Committee del Reino Unido (136, 3), agencia creada para revisar la evidencia y aconsejar al Ministerio de salud sobre la implementación de la campaña de cribado poblacional, hace severas críticas al SURUSS, en base al conflicto de intereses reseñado y otros aspectos, y concluye señalando que en el momento actual, el test integrado presenta demasiados problemas prácticos para ser introducido a nivel nacional. Tabla 15. Resultados del SURUSS original. Test (todos incluyen edad materna) Medidas Tasa de FP para Tasa de Det. (%) de 85% Intervalo de confianza del 95% (%) TEST INTEGRADO TN y PAPP-A a las 10 sem, AFP, Estriol no conjugado, fß-hCG e inhibina A a las 14-20 sem completas 1,2 (1,3)* 1 a 1,4 (1,2 a 1,4) TEST INTEGRADO SEROLÓGICO PAPP-A a las 10 sem completas, AFP, Estriol no conjugado, fß-hCG e Inhibina A a las 14-20 sem completas 2,7 (4,9)* 2,4 a 3 (4,4 a 5,4)* TEST COMBINADO TN, ß-hCG y PAPP-A a las 10 sem completas 6,1 (6)* 5,6 a 6,5 (5,5 a 6,5)* CUÁDRUPLE TEST AFP, Estriol no conjugado, fß-hCG e Inhibina A a las 14-20 sem completas 6,2 5,8 a 6,6 TRIPLE TEST AFP, Estriol no conjugado, fß-hCG a las 14-20 sem completas 9,3 8,8 a 9,8 DOBLE TEST AFP y fß-hCG a las 14-20 sem completas 13,1 12,5 a 13,7 MEDIDA TN TN a las 12 sem completas 20 18,6 a 21,4 *TN y/o análisis serológicos realizados a las 12 semanas completas de gestación. Tabla 16. Resultados del SURUSS. Cálculos para una tasa de detección fija del 85%. Eficacia Seguridad Costo-eficiencia Test (todos incluyen edad materna) Medidas TFP (%) Nº pérdidas fetales por 100.000 cribados Costo por SD diagnosticado (libras) TEST INTEGRADO TN y PAPP-A a las 10 sem, AFP, Estriol no conjugado, fß-hCG o hCG e inhibina A a las 14-20 sem completas 0,9 6 14.900 TEST INTEGRADO SEROLÓGICO PAPP-A a las 10-13 sem completas, AFP, Estriol no conjugado, fß-hCG e Inhibina A a las 14-20 sem completas 3,9 (2,7*) 28 (19*) 16.500 TEST COMBINADO TN, fß-hCG y PAPP-A a las 10-13 sem completas 4,3 35 16.100 CUÁDRUPLE TEST AFP, Estriol no conjugado, fß-hCG e Inhibina A a las 14-20 sem completas 6,2 45 16.800 TRIPLE TEST AFP, Estriol no conjugado, fß-hCG a las 14-20 sem completas 9,3 DOBLE TEST AFP y fß-hCG a las 14-20 sem completas 13,1 MEDIDA TN TN a las 12 sem completas 15,2 *PAPP-A realizada a las 10-11 semanas de gestación; SD: Síndrome de Down. FASTER El estudio FASTER (57) (First and Second Trimestre Evaluation of Risk) es un estudio observacional prospectivo llevado a cabo en 15 centros de EE.UU desde Octubre de 1.999 a Diciembre de 2.002. Se incluyen mujeres con edad igual o superior a los 16 años, con gestación evolutiva intrauterina simple, de longitud cráneo-caudal comprendida entre los 36 y 79 mm (10 semanas más 3 días - 13 semanas más 6 días). Sus objetivos principales son: 1) Definir el cribado de síndrome de Down de primer trimestre atendiendo a la TN, PAPP-A y fß-hCG. 2) Comparar el cribado de primer trimestre con el cuádruple test. 3) Aportar evidencia de la efectividad de combinar cribados de primer y segundo trimestre. Casi un 26% de las embarazadas tenía una edad superior a los 35 años, siendo la edad media de las incluidas en el estudio de 30,1. Las mujeres eran de diversas razas, siendo el 33,1% distinta a la raza blanca. Se excluyen mujeres que ya tenían tomada una medida de TN en el transcurso del embarazo, y aquellas a las que se les había diagnosticado anencefalia o higroma quístico durante la exploración de primer trimestre. FASTER también incluye un estudio paralelo de cariotipo y seguimiento obstétrico y pediátrico en pacientes a las que se les diagnosticó en el primer trimestre un higroma quístico. Los 102 ecografistas de FASTER fueron entrenados uniformemente para la medición de la TN. El protocolo de primer trimestre incluye medidas de TN, PAPP-A y fß-hCG junto a la edad materna. A las 15-18 semanas se reevalúan a las gestantes mediante: AFP, hCG total, E3 no conjugado (uE3) y la Inhibina A junto a la edad materna. El cribado de primer trimestre es considerado positivo si el riesgo para Síndrome de Down en una mujer es mayor de 1 en 150. El cribado de segundo trimestre se considera positivo si el riesgo para una mujer es mayor de 1 en 300. La mayoría de las mujeres incluidas tienen ambos test negativos, y sólo algunas presentan ambos positivos. Existían casos de discordancia entre el resultado del cribado del primer trimestre y el resultado del test del segundo trimestre. Se da consejo genético y ofrece amniocentesis a las mujeres con alguno de los tests positivos. Las mujeres incluidas en el estudio son seguidas hasta el final de su gestación y se recoge también seguimiento pediátrico. La efectividad del test se compara con el riesgo específico por edad de las mujeres. Los resultados de FASTER fueron los siguientes: más de 42.000 mujeres fueron evaluadas, de ellas casi 4.000 no cumplían criterios de inclusión y 203 decidieron no participar, formando parte del estudio un total de 38.167 pacientes. Se excluyen del análisis final 134 embarazadas a las que se les diagnostica higroma quístico en el primer trimestre y 22 a las que se les detecta anencefalia. Las excluidas por higroma quístico se incluyen en un estudio paralelo. Se diagnostican 117 casos de Síndrome de Down en el total de la población de estudio. Se obtiene resultados de cribado en el 97% de las incluidas. Con una TFP del 5%, el test combinado de primer trimestre tiene una tasa de diagnóstico de T-21 del 87%, 85% y 82% a las 11, 12 y 13 semanas respectivamente. La tasa de diagnóstico para el cuádruple test fue de 81%, de 95% para el cribado secuencial, de 88% para el cribado bioquímico integrado y de 96% para test completo integrado incluyendo medidas de primer trimestre realizadas a las 11 semanas. El estudio FASTER ha demostrado: - Superioridad del test combinado de primer trimestre con respecto al cuádruple test. - Tanto el test secuencial en dos pasos como el integrado completo aportan mayor tasa de diagnóstico con menor tasa de falsos positivos. - Ventaja del test secuencial en dos pasos con respecto a posibilidad de ofrecer biopsia de vellosidades coriales si primer trimestre positivo (no posible en el integrado). Otros grandes estudios multicéntricos: Tras el SURUSS han visto la luz los resultados de otros grandes estudios multicéntricos (137, 129, 57, 138), que esquemáticamente se representan en la tabla 17, y que han corroborado la eficacia del test combinado en el cribado del Síndrome de Down. Tabla 17. Principales resultados de estudios multicéntricos recientes que evalúan la eficacia del test combinado en el SD. Referencia Núm. Gestantes Núm. Casos SD Tasa de detección Tasa de FP Nicolaides et al. (137) 75.821 325 80% 2% Wapner et al. (129) 8.514 61 78,70% 5% Malone et al. (57) 33.557 84 76% 3,20% Tabor et al. (138) 130.000 300 90% 3,60% Recomendaciones de las guías de práctica clínica y sociedades científicas. Tras los resultados de los grandes estudios multicéntricos, las diferentes guías clínicas y sociedades científicas (National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), National Health Service (NHS), Royal College of Obstetricians and Gynaecologist (RCOG), American College of Obstericians and gynaecologist (ACOG) y la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), recomiendan como gold estándar en el cribado de aneuploidías el test combinado, que además de presentar buenos resultados en términos de sensibilidad y tasa de falsos positivos, se puede aplicar de forma temprana en el control gestacional (3-7). 2.2.3.2 NUEVA METODOLOGÍA DE CRIBADO Teniendo implementado de forma adecuada un test combinado, como método de cribado de aneuploidías, nuestro objetivo debe ser mejorar sus resultados y esto se puede lograr de dos formas: incrementando su tasa de detección, mejorando su sensibilidad; o disminuyendo la tasa de falsos positivos, y así someter a menos gestantes a una técnica invasiva. Existen diferentes fórmulas propuestas y diferentes autores que las promocionan (tabla 18). Tabla 18. Modelos propuestos para mejorar el cribado de aneuploidías y algunos de los autores que los han presentado. TEST DESCRIPCION AUTORES SENSIBILIDAD T-21 INTEGRADO Asociación de marcadores del 1er y 2º trimestre. Se le realiza a todas las gestantes y no se les da el resultado hasta finalizar la integración de los datos. Test Integrado EM, PAPP-A, TN (1T) y cuádruple test Wald 1.999 90-94% (TFP 5%) Test Integrado serológico EM, PAPP-A (1T) y cuádruple test Palomaki 2.006 85-90% (TFP 5%) SECUENCIAL Se aplica un primer test (Test Combinado) y sobre el total de los casos negativos, se les aplica un segundo método de cribado. Rozeberg 2.006 Warsz 2.007 Benn 2.002, 2.008 Krantz 2.007 Aagaard-Tillery 2.009 Benacerraf 2.010 Sainz 2.012 93-97% (TFP 5%) CONTINGENTE Se realiza un primer test (Test Combinado, TC), identificación de un grupo de riesgo intermedio (1/100-1/1.000) al que se aplica un segundo método de cribado. TC+ marcadores ecográficos del 1T (HN, DV, RT) Nicolaides 2.005 Kagan 2.009 Sahota 2.010 Borell 2.011 91,7-94,2% (TFP 2,1-2,7%) 96% (TFP 3%) 84,4-87,5% (TFP 2,5-5%) 75-79% (TFP 1,3-1,8%) TC+ Inhibina A Ramos 2.008 77,4-90,6% (TFP 1-5%) TN,HN,DV,RT y Bioquímico (1T) Kagan 2.010 96% (TFP 2,6%) TC+ Eco morfológica, LF Salomon 2.010 88,4% (TFP 3%) TC+ nuevos marcadores bioquímicos 1T (ADAM12,total hCG,PP13 y PlGF) Koster 2.011 77% (TFP 5%) *EM: edad materna; PAPP-A: proteína A plasmática asociada al embarazo; TN: traslucencia nucal; TFP: tasa de falsos positivos; HN: hueso nasal; DV: ductus venoso; RT: regurgitación tricuspídea; 1T: primer trimestre; LF: longitud femoral; ADAM12: desintegrina metaloproteasa 12; PP13: proteína plasmática 13; PlGF: factor de crecimiento placentario. Modelo integrado La idea de combinar marcadores usados en el primer y segundo trimestre se propuso en 1.999 bajo el nombre de ¿test integrado¿ (139), e incluye la edad materna junto con la medición de la TN y determinación de PAPP-A, del primer trimestre, y las determinaciones serológicas de AFP, hCG, Estriol no conjugado e Inhibina A del segundo. Con esta aproximación se calculó, por medio de modelos matemáticos, que podrían alcanzarse tasas de detección del 94% para una tasa de falsos positivos del 5%, o del 85% para una tasa de falsos positivos del 1% (139-141). Estudios retrospectivos que han analizado el test integrado han obtenido tasas de detección de 90% (142) y 80% (143), para una tasa de falsos positivos del 5%. Hay que hacer notar que en el test integrado no pueden usarse la fß-hCG en el primer trimestre conjuntamente con la hCG del segundo, pues existe una obvia correlación entre ambos marcadores (144). Se denomina test integrado serológico, a la combinación de la edad materna y la PAPP-A del primer trimestre, con la AFP, hCG, Estriol no conjugado e Inhibina A en el segundo. Se plantea su utilidad para aquellos casos en los que no se puede realizar la TN en el primer trimestre. Se le otorga para una tasa de falsos positivos de un 5% una sensibilidad del 85-90%. Una de las principales críticas a este modelo de cribado es que el resultado sólo se obtiene al finalizar la integración del test y por tanto se informa a la gestante del riesgo de aneuploidía en el segundo trimestre; lo que produce mucha ansiedad materna. Modelo secuencial En esta modalidad de cribado, se realiza de forma universal un test determinado (test combinado), y a todos los casos que resulten negativos, se les aplica un segundo test. Dentro de esta modalidad autores como Krantz (145) o Aagaard-Tillery (146) proponen asociar un sonograma genético y Rozenberg (147) lo asocia también pero en su forma modificada o simplificada (presencia de malformación mayor o edema nucal), Sainz (148) aplica esta misma fórmula y obtiene una sensibilidad del 93.8% para una tasa de falsos positivos del 5%. Benn (149,150) sugiere en sus trabajos que es posible conseguir una tasa de detección del 90% para una tasa de falsos positivos del 3,1% combinando el cuádruple test con una ecografía que valore el edema nucal, y la longitud femoral y humeral. Al aplicar este modelo, se debe tener en cuenta que tras la realización del test combinado en primer trimestre se habrán identificado más del 80% de las T-21, y por tanto el test que se aplique al pool restante debe ir dirigido a la identificación del 20% de los casos de cromosomopatía (151). Modelo contingente La metodología contingente consiste en la clasificación tras un primer test (test combinado) en tres grupos de riesgo, y ofrecer un segundo test al grupo de riesgo intermedio. Son muchos los autores que presentan estudios con la aplicación de diferentes marcadores basándose en la metodología contingente. Nicolaides en 2.005 (152) propone la realización de un test contingente para mejorar los resultados del cribado de aneuploidías. Observa que el 80% de las aneuploidías están en el grupo de alto riesgo en el test combinado (1/100) y que un 16% formarían parte del grupo de riesgo intermedio (1/100-1/1.000) al que propone realizar una segunda evaluación de marcadores ecográficos del primer trimestre: hueso nasal (HN), flujo del Ductus venoso (DV) y flujo de la válvula tricúspide (RT). Este modelo contingente presenta una sensibilidad del 92% para una TFP del 3% (152). En la misma línea que Nicolaides, Kagan en 2.009 concluye que la valoración de la regurgitación tricuspídea añadida de forma contingente al protocolo de cribado basal del primer trimestre alcanza una sensibilidad del 96% para una tasa de falsos positivos del 2,4%, y de esta forma sólo se realiza en el 15% de la población del estudio(153). Muy recientemente, en 2.011 un estudio español llevado a cabo por Borrell, aplica la misma metodología que Nicolaides en 2.005 para desarrollar un test contingente que se realice por completo en el primer trimestre. En este estudio se obtiene una tasa de falsos positivos de un 1,3-1,8% y una tasa de detección del 75-79%, pero sólo el 45% de las pacientes del grupo intermedio de riesgo se sometieron al segundo test (HN,DV y RT) ya que muchas con riesgo intermedio-alto prefirieron una técnica invasiva y las de riesgo intermedio-bajo optaban por seguimiento. Concluyen por tanto que a pesar de la disminución de la tasa de falsos positivos, no es aplicable este tipo de modelo en la actual población (154). Sahota en 2.010 publica un estudio que pretende comparar diferentes estrategias contingentes en primer trimestre, estudia que sucedería si el test basal no fuera el test combinado, si no aplicando sólo un bioquímico o sólo la TN identifica al grupo de riesgo intermedio. A pesar de algunas limitaciones, concluye que se obtienen iguales tasas de diagnóstico para tasas similares de falsos positivos a las obtenidas con el test combinado reduciendo el número de ecografías necesarias (155). Se ha estudiado también la aplicación de marcadores bioquímicos con este modelo; por ejemplo Ramos Corpas en 2.008 publica un estudio en el que compara varias estrategias de cribado añadiendo la determinación del dímero Inhibina A en sangre materna en el primer trimestre. Obteniendo unos resultados de sensibilidad entre 77,8-90,6% para TFP 1, 3 y 5% para el modelo contingente (156). La ecografía del segundo trimestre se ha combinado también con la intención de mejorar el screening de aneuploidías. Salomon en 2.010 publica un estudio en el que obtiene una tasa de detección del 88,4%-92,3% para una tasa de falsos positivos del 3%-4% con puntos de corte en 1/100-1/200 respectivamente, al aplicar de forma contingente la valoración ecográfica de la longitud femoral dentro de la ecografía de rutina del segundo trimestre (157). Combinando marcadores bioquímicos y ecográficos e intentando resolver el cribado dentro del primer trimestre, hay estudios (Kagan 2.010) que concluyen se obtienen los mejores resultados en términos de sensibilidad y falsos positivos al aplicar un screening con un primer paso consistente en marcadores ecográficos (EM+TN+HN+DV+RT) y de manera contingente aplicar al grupo de riesgo intermedio un test basado en parámetros bioquímicos (fß-hCG+PAPP-A); consiguen una tasa de detección del 95% para una TFP 2,5% y sólo habría que realizar el segundo paso al 20% de la población (158). Con la misma intención diferentes autores buscan aplicar nuevos marcadores bioquímicos como pueden ser la desintegrina-metaloproteasa 12 (ADAM12), la proteína placentaria 13 (PP13) o el factor de crecimiento placentario (PIGF), obteniendo en sus estudios resultados prometedores (159). Según se demuestra con la tendencia de los últimos trabajos, el objetivo debe ser mejorar el rendimiento del cribado del Síndrome de Down obteniendo el resultado lo antes posible en el primer trimestre y con una tasa de falsos positivos razonable. 3. HIPÓTESIS DE TRABAJO Acreditar la mejora en los resultados del cribado de cromosomopatías que supone la aplicación de los modelos de cribado en forma contingente. Objetivos primarios: ¿ Al aplicar un método de cribado de cromosomopatías en forma contingente: A. Reducir la tasa de falsos positivos de un 5% a un 3%. B. Incrementar la tasa de detección de cromosomopatías a un 90%. ¿ Realizar una valoración económica de los métodos de cribado contingentes, confirmando que su instauración no supone un incremento en los costes del método de cribado del Síndrome de Down instaurado, test combinado. Objetivos secundarios: ¿ Constatar que se consigue una instauración universal del test combinado como método de cribado de cromosomopatías manteniendo una sensibilidad mayor del 80% de este método de cribado. ¿ Demostrar: a. Que este cribado de cromosomopatías se podría integrar en el control gestacional con un cribado de malformaciones estructurales de garantías con sensibilidad mayor del 60%, como métodos de detección de anomalías congénitas. b. Que la tasa de doble test no supere el 10% de los cribados, siendo siempre una segunda opción en gestaciones con control de inicio tardío. c. Que la asociación de un sonograma genético modificado como método de cribado de cromosomopatías mejora la sensibilidad hasta un 90% sin incrementar la tasa de falsos positivos, menor de un 7%. 4. MATERIAL Y MÉTODO 4.1 MATERIAL Hemos incluido en el estudio 23.381 gestaciones del área sanitaria sur de Sevilla pertenecientes al Hospital Universitario de Valme durante el período comprendido entre Julio del año 2.005 a Diciembre del año 2.011, a las que dentro del control gestacional se les ha realizado un cribado de defectos congénitos consistente en un cribado de cromosomopatías y un cribado de malformaciones estructurales. Para la evaluación de modelos contingentes de cribado: A) Cribado bioquímico de primer trimestre asociado de forma contingente a medición de la TN. B) Medición de la TN asociada de forma contingente al cribado bioquímico de primer trimestre. C) Test combinado asociado de forma contingente a sonograma genético modificado. Estudiamos un subgrupo de 19.440 gestantes a las que se le realiza un test combinado y un sonograma genético modificado entre las 16 y las 20 semanas de gestación. Se excluyen las gestaciones múltiples, las que revocan un cribado de cromosomopatías, las que se les realiza un cribado bioquímico del segundo trimestre y los casos que no completan el modelo contingente de cribado de cromosomopatías. Para el modelo contingente de cribado de cromosomopatías D (test combinado asociado de forma contingente a marcadores ecográficos del primer trimestre: hueso nasal (HN), ductus venoso (DV) y regurgitación tricuspídea (RT)) evaluamos a 10.625 gestantes entre Julio del año 2.005 a Abril del año 2.008. Se excluyen al igual que en los demás modelos de cribado contingente las gestaciones múltiples, las que revocan un cribado de cromosomopatías, las que se les realiza un cribado bioquímico del segundo trimestre y los casos que no completan el modelo contingente de cribado de cromosomopatías. 4.2 MÉTODO A todas las gestantes se les ofrece un cribado de defectos congénitos basado en un cribado de cromosomopatías y un cribado de malformaciones estructurales. 4.2.1 CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS Se realiza a través del test combinado del primer trimestre de forma universal. En caso de incorporación de la gestante al control del embarazo a partir de la semana 14, se aplica el cribado bioquímico del segundo trimestre o doble test (DT). El cribado de cromosomopatías consta de los siguientes pasos: 1. La primera visita se realiza entre la semana 9-10 de gestación, como se recomienda en el Proceso Integrado de Embarazo, Parto y Puerperio en Andalucía (160). La matrona o el tocólogo en la consulta de área son los encargados de informar a la paciente sobre el cribado y debe quedar reflejado por escrito en forma de consentimiento informado (anexo 4 y 5). La petición consta de tres hojas autocopiables (anexo 6), la primera se entrega en laboratorio con los datos de filiación de la paciente y las muestras bioquímicas, la segunda se envía al hospital desde el área correspondiente tras la valoración ecográfica y la tercera se archiva en la consulta de tocología para comprobación posterior si fuera necesario. 2. Valoración bioquímica del primer trimestre, con toma de muestras para la determinación de PAPP-A y f¿-hCG entre la 8+0 y 12+6 semanas (entre las 9 y 10 preferentemente) y para el doble test entre las 13+0 y 17+6 semanas. Las muestras son enviadas al servicio de bioquímica de nuestro centro hospitalario desde 19 puntos periféricos de extracción así como del área de extracciones del propio hospital. En el caso de los puntos periféricos, el transporte se produjo en un tiempo máximo de 3 horas, con control de temperatura y cumpliendo la normativa europea de transporte por carretera (161). En todos los casos el espécimen fue suero, que se conservo a 4 º C hasta su procesamiento (este se produjo en un tiempo medio de 24 horas y máximo de 72 horas). Se empleó el analizador Immulite 2.000 (Siemens Healthcare diagnostic, Germany) y sus correspondientes reactivos (PAPP-A INMULITE 2.000; ß-hCG INMULITE 2.000; AFP INMULITE 2.000). El método utilizado para el análisis fue en todos los casos un enzimoinmunoanálisis quimioluminiscente en fase sólida. 3. Ecografía del primer trimestre: La primera ecografía con medición de la traslucencia nucal y de la longitud cráneo-caudal por vía abdominal (5 MHz) o por vía vaginal (8 MHz), se realiza conjuntamente en la primera visita al tocólogo, entre las semanas 10+5 y 14+2 (CRL entre 38 y 84 mm). Los equipos ecográficos destinados a este fin son: 3 Toshiba Famio (Toshiba, Tokio, Japan), 2 Sonoline Adara (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany), 2 Sonoline G-40 (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany), 1 Philips HDI 3.500 system (Philips Medical Systems, Bothell, WA), 1 Philips HDI 4.000 system (Philips Medical Systems, Bothell, WA). Se realiza en las consultas pertenecientes al área sanitaria de nuestro hospital: Dos Hermanas, Morón de la Frontera, Lebrija, Alcalá, Los Palacios, Arahal, Mairena del Alcor y El Viso del Alcor. El tocólogo ha adquirido la formación ecográfica necesaria en la unidad de diagnóstico prenatal de nuestro centro, según la técnica recomendada por la Fetal Medicine Foundation (162). 4. Integración de los datos: Se efectúa en el servicio de bioquímica del hospital a través del software PRISCA Typolog versión 4.0 (Tornesch, Germany). El riesgo individual de una embarazada se estima multiplicando el riesgo a priori debido a la edad materna, por la razón de verosimilitud del perfil de los marcadores empleados (PAPP-A, fß-hCG, TN en el test combinado del primer trimestre y AFP, fß-hCG en el doble test) (163, 164). La razón de verosimilitud se expresa como el cociente entre la altura relativa de la curva de la frecuencia de distribución de los afectos de Síndrome de Down y la altura de la curva de los no afectos a nivel del valor discriminante del marcador considerado expresado en forma de MoM. Los múltiplos de mediana se obtuvieron como el cociente entre el valor medido y la mediana para cada semana de gestación. Los MoM han sido corregidos en función de factores maternos como el peso, tabaquismo, diabetes, gemelaridad, FIV y origen étnico. Las medianas empleadas hasta enero del 2.006 fueron las suministradas por el proveedor del software y desde este momento hasta el final del periodo considerado se han empleado las obtenidas de nuestra población de gestantes, ajustándose dichas medianas cada 4-6 meses. Esto es aplicable a los MoM de PAPP-A, ß-hCG y AFP, no así a los de TN ya que estos, en el programa empleado son fijos para cada semana de gestación. 5. Interpretación de los resultados: Se establecen puntos de corte para definir los casos negativos (bajo riesgo) y positivos (alto riesgo). El punto de corte para el Síndrome de Down es de 1/270 y para la Trisomía 18 es de 1/100. Si el resultado es positivo, la paciente es informada desde la unidad de diagnóstico prenatal del hospital y se valora la indicación de técnica invasiva para el diagnóstico cromosómico. Si el resultado es negativo, se deriva al centro de área correspondiente y la paciente es informada a través de la matrona o tocólogo en la semana 16 siguiendo la recomendación del Proceso Asistencial Integrado de Embarazo, Parto y Puerperio (160). 6. Técnica invasiva: En aquellos casos informados como positivos se le oferta técnica invasiva previo consentimiento informado. La elección entre amniocentesis o biopsia corial se decide en función de la edad gestacional: entre las 11-14 semanas biopsia corial y en caso de gestación mayor de 15 semanas se realiza amniocentesis. 4.2.2 CRIBADO DE MALFORMACIONES ESTRUCTURALES Se realiza un cribado de malformaciones estructurales ecográfico a todas las gestantes. Para la realización del cribado ecográfico de malformaciones estructurales, seguimos las recomendaciones que la SEGO y la ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology) (165-167) proponen para la ecografía morfológica, que son: - Realización por personal subespecializado con el nivel III de ecografía: con experiencia en la exploración pormenorizada por órganos y aparatos, realización de estudio hemodinámico o Doppler, si fuera necesario, valoración de la trascendencia del defecto congénito y en la realización de técnicas invasivas. - Equipos de ecografía de alta gama: en nuestro centro la ecografía morfológica se realiza con equipos del modelo G.E Expert 730 proV (GE Healthcare, Zipf, Austria) y Voluson E8 (GE Healthcare, Zipf, Austria). - Tiempos de exploración: El tiempo mínimo recomendado es de 20 minutos. Si fuera necesario la realización de un estudio Doppler, se añade a este tiempo 10 minutos más de exploración, y otros tantos si además incluimos una técnica invasiva para diagnóstico cromosómico. - Consentimiento informado: Antes de la práctica de una ecografía morfológica, la paciente debe firmar un consentimiento donde se especifican las posibilidades diagnósticas de la técnica y las limitaciones de la misma. La edad gestacional media a la que se realiza la exploración morfológica es la semana 20 (18-22), según la recomendación recogida en el Proceso Integrado de Embarazo, Parto y Puerperio del Servicio Andaluz de Salud para Andalucía, en su protocolo de actuación (160). Se sigue la sistemática propuesta por la SEGO (tabla 19). Ante la identificación ecográfica de una anomalía anatómica se sigue la clasificación propuesta por Eurofetus (tabla 20). Todos los recién nacidos son controlados durante los 3 primeros días tras el nacimiento. En caso de sospecha de malformación, se realiza seguimiento pediátrico a los 6 meses y al año con el fin de diagnosticar o descartar la malformación sospechada. Asimismo, en caso de ingreso en los tres primeros meses de vida, con sospecha de malformación no diagnosticada prenatalmente, el equipo pedriátrico informa al efecto. Tabla 19. Sistemática propuesta por la SEGO para realización de ecografía morfológica. SISTEMÁTICA DE LA ECOGRAFÍA MORFOLÓGICA: a). Polo cefálico: calota craneal, ventrículos laterales, tercer ventrículo, cisterna magna, plexos coroideos, tálamos, cerebelo, cara (fosas orbitarias, huesos propios nasales, maxilares, labios, pabellones auriculares) y medida del diámetro biparietal. b). Tórax: Diafragma, pulmones, corazón (cuatro cámaras, salida de grandes vasos y corte de tres vasos). c). Abdomen: Estómago, hígado, sistema vascular hepático, riñones, intestino, vejiga, integridad de la pared abdominal y medición de circunferencia abdominal. d). Extremidades: Biometría e identificación de miembros. e). Columna vertebral: Puntos de osificación de cuerpos vertebrales e imagen sagital. Tabla 20. Tabla de malformaciones (Eurofetus). Anomalías del sistema nervioso central: Anencefalia, espina bífida con hidrocefalia, espina bífida sin hidrocefalia, encefalocele, microcefalia, deformidades cerebrales, hidrocefalia, anomalías inespecíficas del sistema nervioso central. Corazón y grandes vasos: Anomalías mayores: truncus común, transposición de grandes vasos, tetralogía de Fallot, ventrículo único, anomalías de la válvula pulmonar, atresia y estenosis tricuspídea, anomalía de Ebstein, estenosis aórtica, síndrome de corazón izquierdo hipoplásico, coartación de aorta, otras anomalías de la aorta, otras anomalías severas cardíacas. Anomalías menores: comunicación interventricular, comunicación interauricular, defectos inespecíficos del cierre septal, estenosis mitral, insuficiencia mitral, otras anomalías menores, anomalías inespecíficas del corazón, anomalías de la arteria pulmonar, anomalías de las grandes venas, otras anomalías específicas del sistema circulatorio, situs inversus. Anomalías del sistema digestivo: Obstrucción Anomalías menores: Anomalías linguales, Atresia y estenosis esofágica, Otras anomalías específicas del estómago, Divertículo de Meckel, Atresia de intestino delgado, Atresia de ano y recto, Distensión congénita del colon, Anomalía de la fijación intestinal, Otras anomalías intestinales, Anomalías de la vesícula biliar, conductos biliares e hígado. Anomalías del tracto urinario: Anomalías mayores: extrofia vesical, atresia y estenosis de la uretra, agenesia renal bilateral, riñones poliquísticos. Anomalías menores: agenesia renal unilateral, quiste/s renales unilaterales, hidronefrosis, otras anomalías renales, otras anomalías específicas del uréter, otras anomalías específicas de la vejiga y uretra, anomalías inespecíficas del sistema urinario. Anomalías musculoesqueléticas: Anomalías mayores: distrofia muscular congénita, miotonía, artrogriposis, condrodisplasia, osteodistrofia, anomalías diafragmáticas (hernia), defectos congénitos de la pared abdominal, anomalías mayores de la piel. Anomalías menores: deformidades del pie, deformidades torácicas y miembros superiores, polidactilia, sindactilia, reducción de miembros superiores, reducción de miembros inferiores, otras anomalías de miembros superiores, otras anomalías de miembros inferiores, otras anomalías inespecíficas de los miembros, anomalías costales y del esternón, otras anomalías musculoesqueléticas. Miscelánea: fisura palatina, labio leporino, fisura palatina con paladar hendido. Anomalías del sistema respiratorio: Anomalías mayores: anomalías de la laringe, tráquea y bronquios, pulmón quístico congénito.Anomalías menores: anomalías de la nariz, hipoplasia o displasia pulmonar, otras anomalías pulmonares. Otras anomalías de cara y cuello: Micrognatia, retrognatia, otras anomalías de cara y cuello. Anomalías congénitas de oído y ojo: anoftalmos, microftalmos, anomalías palpebrales, sistema lacrimal y órbita, otras anomalías específicas del ojo, anomalías inespecíficas del ojo, anomalías del oído causantes de sordera, otras anomalías específicas del oído, anomalías inespecíficas del oído. Hemangioma, linfangioma. Miscelánea de neoplasias benignas. Quiste de ovario. 4.2.3 SONOGRAMA GENÉTICO MODIFICADO A todas las gestantes se le aplica un sonograma genético simplificado durante la realización de la ecografía morfológica. Éste consiste en indicar técnica invasiva si se objetiva durante la exploración ecográfica morfológica un edema nucal ¿ 6 mm (valoración en el plano suboccípitobregmático medido desde externo a hueso occipital hasta sobre piel) o una malformación mayor (recogidas en tabla de malformaciones), ya que estos hallazgos modificarían el riesgo de cromosomopatías de partida para la gestante aplicando las distintas likelihood ratio (LR). El sonograma genético modificado se realizó en centro terciario de referencia por 2 ecografistas con dedicación exclusiva en ecografía obstétrica de más de 10 años. La evaluación ecográfica es realizada con un ecógrafo G.E Expert 730 proV (GE Healthcare, Zipf, Austria) y Voluson E8 (GE Healthcare, Zipf, Austria) entre las 16-20 semanas de gestación y siguiendo las recomendaciones para la realización de la ecografía morfológica de la SEGO y del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (161, 5). En la siguiente tabla 21 se recogen los cocientes de probabilidad o LR por los que se multiplicaría el riesgo de partida si diagnosticásemos una malformación mayor o un edema nucal aumentado. Tabla 21. Cocientes de probabilidad. LR+ LR- LR para marcador aislado Malformación Mayor 32,9 0,79 5,2 Edema Nucal 53 0,67 9,8 4.2.4 METODOLOGÍA CONTINGENTE DE CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS Primera estrategia contingente (A). Se realiza un cálculo de riesgo asociando la edad materna con los marcadores bioquímicos maternos de primer trimestre (ß-hCG y PAPP-A). Tras el resultado y siguiendo una política contingente se divide a los resultados según el riesgo en: grupo de alto riesgo con primer cribado ¿ 1/100, grupo de riesgo intermedio con un resultado del primer cribado entre 1/101-1/1.000 y grupo de bajo riesgo con un resultado del primer cribado < 1/1.000. En los casos de grupo intermedio se realiza un segundo paso de cribado que consiste en incluir la evaluación de la TN. Se considera caso positivo en esta estrategia contingente los casos del grupo alto de riesgo (¿ 1/100) y los casos del grupos de riesgo intermedio que tras la evaluación de la TN presentan un riesgo ¿ 1/270. Segunda estrategia contingente (B). Se realiza un cálculo de riesgo asociando la edad materna a la TN. Tras el resultado y siguiendo una política contingente se divide a los resultados según el riesgo en: grupo de alto riesgo con primer cribado ¿ 1/100, grupo de riesgo intermedio con un resultado del primer cribado entre 1/101-1/1.000 y grupo de bajo riesgo con un resultado del primer cribado > 1.000. En los casos de grupo intermedio se realiza un segundo paso de cribado que consiste en incluir la evaluación de los marcadores bioquímicos maternos de primer trimestre (ß-hCG y PAPP-A). Se considera caso positivo en esta estrategia contingente los casos del grupo alto de riesgo (¿ 1/100) y los casos del grupos de riesgo intermedio que tras la evaluación de los marcadores bioquímicos maternos (ß-hCG y PAPP-A) presenta un riesgo ¿ 1/270. Tercera estrategia contingente (C). Se realiza un cálculo de riesgo asociando la edad materna, con los marcadores bioquímicos maternos de primer trimestre (ß-hCG y PAPP-A) y la TN (test combinado). Tras el resultado y siguiendo una política contingente se divide a los resultados según el riesgo en: grupo de alto riesgo con primer cribado ¿ 1/100, grupo de riesgo intermedio con un resultado del primer cribado entre 1/101-1/1.000 y grupo de bajo riesgo con un resultado del primer cribado > 1.000. En los casos de grupo intermedio se realiza un segundo paso de cribado que consiste en la realización de un sonograma genético modificado (malformación mayor o edema nucal ¿ 6mm). Se considera caso positivo en esta estrategia contingente los casos del grupo alto de riesgo (¿ 1/100) y los casos del grupo de riesgo intermedio que presenten una evaluación positiva del sonograma genético modificado. Cuarta estrategia contingente (D). Se realiza un cálculo de riesgo asociando la edad materna, con los marcadores bioquímicos maternos de primer trimestre (ß-hCG y PAPP-A) y la TN (test combinado). Tras el resultado y siguiendo una política contingente se divide a los resultados según el riesgo en: grupo de alto riesgo con primer cribado ¿ 1/100, grupo de riesgo intermedio con un resultado del primer cribado entre 1/101-1/1.000 y grupo de bajo riesgo con un resultado del primer cribado > 1.000. En los casos de grupo intermedio se evalúa un segundo paso de cribado que consiste en la evaluación entre las 11-13+6 semanas del hueso nasal (HN), ductus venoso (DV), regurgitación tricuspídea (RT). Se considera caso positivo en esta estrategia contingente los casos del grupo alto de riesgo (¿ 1/100) y los casos del grupo de riesgo intermedio que presenten una evaluación positiva de alguno de estos tres marcadores ecográficos secundarios de cromosomopatía. Marcadores ecográficos secundarios La valoración ecográfica de los marcadores ecográficos de segundo nivel: hueso nasal, ductus venoso y regurgitación tricuspídea es llevada a cabo en la unidad de medicina fetal del H. Valme con los mismos equipos empleados para realizar la ecografía morfológica de las 20 semanas y siguiendo las recomendaciones de la Fetal Medicine Foundation (168- 170). A) Hueso nasal (HN): - Debe obtenerse un plano medio-sagital de la cabeza fetal, definido por la punta de la nariz, el paladar rectangular, el diencéfalo sonoluscente y la membrana nucal. - El plano debe estar inclinado 45º respecto del eje medial del cráneo, con el feto enfrentando el transductor. El ángulo de insonación es fundamental porque si insonamos perpendicularmente al eje longitudinal del HN, no se ve, de modo que el transductor debe situarse paralelo a la nariz. - La magnificación de la imagen debe ser suficiente para que en la pantalla sólo aparezcan la cabeza y el tórax fetales. - La CRL debe estar entre 45 y 84 mm (idealmente entre 65-74 mm). Se visualiza en este plano, en la nariz fetal, tres líneas ecogénicas, dos de ellas paralelas entre sí (¿equal sign¿). La línea superior representa la piel y la inferior, que es más gruesa y más ecogénica que la piel, corresponde al hueso nasal. Una tercera línea, casi en continuidad con la piel pero en un nivel más alto, es la punta de la nariz. El hueso se considera ausente si no se logra visualizar. La longitud del hueso no es relevante durante el primer trimestre de gestación. A) Ductus venoso (DV): La técnica correcta consiste en: - Quiescencia fetal. - Magnificación de la imagen de manera que sólo tórax y abdomen fetales ocupen la pantalla. - Corte medio-sagital ventral del tronco fetal. - Con Mapa Color visualizamos vena umbilical, DV y corazón; a continuación se introduce el Doppler pulsado con un volumen de muestra de 0,5-1 mm (para evitar contaminación de vasos adyacentes), sobre la zona de aliasing que corresponde al infundíbulo del DV y con un ángulo de insonación <30º. El filtro debe tener baja frecuencia (50-70 Hz) para visualizar todo el espectro de la onda; la velocidad de barrido debe ser alta (2-3 cm/s) para permitir el estudio con detalle de su morfología. La valoración de la onda en el primer trimestre es cualitativa; se considera normal si la onda A es positiva o ausente, y anormal si la onda A es reversa. B) Regurgitación Tricuspídea (RT): La técnica de valoración de la regurgitación tricuspídea requiere: - Un corte de cuatro cámaras apical del corazón, cuando el feto esté lo suficientemente quieto. - La ventana de Doppler pulsado situada a través de la válvula tricúspide, con un ángulo <20º y un volumen de muestra de 2-3 mm. Para considerar la regurgitación positiva o patológica, ésta debe estar presente durante, al menos, la mitad de la sístole con una velocidad >60 cm/s (esto permite diferenciarla de una contaminación por el flujo del tracto de salida de la arteria pulmonar). 5. CONCLUSIONES 1º. El Hospital Universitario de Valme, Sevilla, ha conseguido la instauración universal del test combinado como método de cribado de cromosomopatías con una sensibilidad mantenida en criterios de calidad. 2º. El cribado de cromosomopatías está integrado en el control gestacional con un cribado de malformaciones estructurales con una sensibilidad del 80%, lo que garantiza una tasa de detección anomalías congénitas adecuada. 3º. La tasa de aplicación del doble test, que se realiza siempre como segunda opción de cribado de cromosomopatías en pacientes con inicio de control tardío de la gestación, es del 5,72%. 4º. La asociación de un sonograma genético modificado al test combinado mejora la sensibilidad hasta el 90% con una tasa de falsos positivos ligeramente superior (4,6%), aunque por debajo del 7%. 5º. Aplicando un modelo contingente de cribado de cromosomopatías la máxima sensibilidad obtenida es de un 86% (modelo contingente A: primer paso test bioquímico del primer trimestre, segundo paso medición de la TN), aunque la tasa de falsos positivos supera el 5%. 6º. Con el modelo contingente C de cribado de cromosomopatías (primer paso test combinado, segundo paso sonograma genético modificado) disminuimos la tasa de falsos positivos al 1,1% manteniendo la sensibilidad por encima del 80%. 7º. La instauración adecuada de un modelo contingente de cribado de cromosomopatías no supone una elevación en los costes del cribado. 8º. Como conclusión final, aplicando la metodología contingente al cribado de cromosomopatías es posible mejorar los resultados en términos de calidad de cribado. 6. BIBLIOGRAFÍA 1 Sánchez-Sánchez P.J. Epidemiología de los defectos congénitos. Cienc Gynecol 2006; 1:1-5. 2 Cuckle H, Wald N, Thompson S. Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her age and serum alphafetoprotein. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94:387-402. 3 National Down¿s Syndrome Screening Programme for England. 4rd Annual Programme Report 2006-2007. 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