Role of the NADPH Oxidase NOX4 in Liver Fibrosis and Hepatocarcinogenesis

Resumen

Resumen de la Tesis: La familia de las NADPH oxidasas o NOXes ha surgido en los últimos años como una de las principales fuentes de radicales libres de oxígeno (ROS) involucrados en la señalización celular. De hecho, los ROS derivados de las NOXes están implicados en procesos como la regulación de la remodelación del citoesqueleto, de la expresión génica, proliferación, diferenciación, muerte y migración celular. La familia de las NOXes esta formada por siete miembros, y se ha descrito que en el hígado se expresan las isoformas NOX1, NOX2 y NOX4. Trabajos previos del grupo han demostrado que las diferentes isoformas pueden jugar papeles diferentes e incluso antagónicos en el hígado. En este trabajo analizamos el papel de NOX4 en diferentes procesos fisiopatológicos del hígado como son la fibrosis hepática y la hepatocarcinogenesis. Describimos la relevancia de NOX4 en la inducción de la fibrosis hepática, mediando los efectos del TGF-beta, tanto a nivel de transactivación de las células hepáticas estrelladas a miofibroblastos, como a nivel de inducción de apoptosis en hepatocitos. También analizamos la relevancia de la vía del TGF-beta en los procesos de hepatocarcinogenesis y su relación con NOX4. Describimos que niveles altos de TGF-beta autocrino provocan en las células la pérdida de características epiteliales, la ganancia de características mesenquimales y la resistencia a los efectos del TGF-beta como supresor tumoral. Además mostramos una correlación inversa entre los niveles de TGF-beta autocrino y la expresión de NOX4. Otro punto relevante de este trabajo es el estudio del papel de NOX4 en la proliferación de los hepatocitos y su capacidad tumorigénica. Así, demostramos que NOX4 juega un papel como inhibidor del crecimiento tanto en células de hepatocarcinoma humano como en hepatocitos no transformados. Además, mostramos una caída en los niveles de NOX4 durante la regeneración hepática, proceso que requiere que los hepatocitos salgan de la quiescencia característica del hígado adulto y entren en ciclo celular. También mostramos una caída en los niveles de NOX4 durante la hepatocarcinogenesis inducida por Dietilnitrosamina (DEN) en modelos murinos, así como una mayor capacidad tumorigénica de las células cuando la expresión de NOX4 esta atenuada. Además, los niveles de NOX4 se encuentran disminuidos en muestras de tejidos humanos de hepatocarcinoma. Finalmente, analizamos el papel de NOX4 en la capacidad metastásica de células humanas de hepatocarcinoma. Describimos que la disminución en los niveles de NOX4 incrementa la capacidad de crecimiento invasivo de las células en una matriz de colágeno, aumentando tanto la capacidad proliferativa como invasiva. Además, niveles bajos de NOX4 correlacionan con una mayor contractilidad de la actomiosina, que provoca una destrucción de las estructuras parenquimáticas de las células, disminuyendo tanto las adhesiones célula-célula como las adhesiones célula-matriz extracelular, incrementando la capacidad invasiva de las mismas. En resumen, en este trabajo describimos que en el hígado, NOX4 tiene un papel pro-fibrótico mediando la activación de células Ito a miofibroblastos y la muerte de los hepatocitos inducidas por TGF-beta, pero también tiene un papel como supresor tumoral durante la carcinogénesis, por ser un regulador negativo del crecimiento tumoral y de la invasión.