Síntesis asimétrica de compuestos oxopiperazínicos a partir de N-sulfinil-1,3-imidazolidinas enantiopuras

Abstract

En la presente tesis doctoral se ha generalizado la síntesis de 4-sulfinilpiperazin-2-onas óptimamente puras a partir de N-sulfinil-1,3 imidazolidinas, en cuatro pasos sintéticos (reducción, O-sililación, N-acilación y ciclación) con buenos rendimientos. Se ha demostrado la viabilidad del método con sustituyentes de diferente naturaleza alifática y aromática, quedando limitado para grupos sufonato[(CH2)2Ots] que se pierde en la etapa de reducción del anillo de inidazolidina. Por otra parte, se ha extendido la aplicabilidad del método para la formación de hidroximetilpiperazinonas a partir de N-sulfinildiaminoalcoholes por N-acilación y ciclación selectivas, evitando las etapas de protección y desprotección. También se ha estudiado la introducción de un sustituyente en la posición 3 de la piperazinona, mediante el uso de cloruros de cloroacetilo alfa-sustituidos, generando un único isómero aunque con bajo rendimiento. Como vía alternativa a la formación de piperazinonas 3-sustituidas, se ha examinado la adición Michael intramolecular de sulfinamidas sobre ésteres alfa, beta-insaturados para producir el cierre del anillo con posible estereocontrol por parte del grupo sulfinilo, sin mucho éxito. Adicionalmente, se ha estudiado la reactividad de las 4-sulfinilpiperazin-2-onas respecto al grupo sulfinilo y se ha accedido mediante eliminación a 5,6-dihidropirazin-2-onas y mediante oxidación a 4-sulfonilpipirazin-2-onas, entre otras. Con el objetivo de funcionalizar el anillo de piperazinona en la posición alfa al carbonilo, se ha examinado en primer lugar la reactividad del enolato de las 4-sulfonilpiperazinonas y se ha accedido a un único isómero de la 3-metil-4sulfonilpiperazinona con rendimiento moderado. Alternativamente, se ha estudiado la reactividad del enlace C=N de las 5,6-dihidropirazinonas frente a adicciones nucleófilas para acceder a estructuras análogas. Así, se han llevado a cabo reacciones de Mannich, aza Diles-Alder, Strecker y adición de Et2Zn, con buenos rendimientos aunque con baja diastereoselectividad. Sin embargo, se ha encontrado un excelente control diastereomérico alfa, en adiciones de alilcincatos bajo condiciones tipo Barbier y la cicloadición [2+2] de Staudinger para obtener un único isómero de las correspondientes 3-alilpiperazinonas y oxopiperazino-beta-lactamas con excelentes rendimientos y diferente sustitución. Para finalizar este estudio, se ha examinado la reactividad de las 3-alilpiperazin-2-onas obtenidas para acceder con buen control diastereomérico a piperazinonas bicíclicas mediante una reacción del tipo Pictet-Spengler-Grieco; y se ha explorado también la reactividad de las oxopiperazino-beta-lactamas frente a reacciones de metanolisis, desbencilación y reducción para obtener satisfactoriamente los productos deseados. Por otro lado, se ha desarrollado un método para la construcción de metoxcarbonilpiperazinonas óptimamente puras a partir de N-sulfinilimidazolidinas, con excelentes rendimientos y en cuatro pasos de reacción: protección con Cbz, ruptura solvolítica del animal, n-acilación y ciclación. Cabe destacar la gran diversidad de piperazinonas que se pueden preparar, admitiendo sustituyentes alifáticos, aromáticos e incluso dando acceso de anillos de piperidina fusionados. Adicionalmente, se ha completado el estudio iniciado en nuestro grupo de investigación dirigido a la preparación de sin alfa-diaminoésteres, intermedios en la ruta propuesta y que permiten acceso a diaminoésteres cíclicos realizando una pequeña modificación del proceso. Por último, se ha llevado a cabo la síntesis total del análogo del potente anticancerígeno DKP 593A en su variante diastereoselectiva (rendimiento global del 11.5-15.2%) y como mezcla de diastereoisómeros (rendimiento global del 51.9%), partiendo de un intermedio en la síntesis de las metoxicarbonilpiperazinonas, el 2-piperidilglicinato de metilo.