Estudio sobre la síntesis de los alcaloides variolinas. Aproximación sintética a la variolina B

Zusammenfassung

1º) Se ha puesto a punto un nuevo método de heterociclación que permite sintetizar azolopirimidinas por reacción entre bromometil azoles protegidos como carbamatos y tosilmetilisonitrilo (TosMIC). El método involucra un proceso en cascada que incluye sustitución nucleófila, adición nucleófila, migración del grupo alcoxicarbonilo, ciclación y 1,2-eliminación de ácido toluensulfínico. 2º) Se ha probado la generalidad del método con los sistemas de indol, azaindol, benzimidazol, pirazol e imidazol abriendo la posibilidad de acceder a sistemas heterocíclicos no descritos previamente y al sistema de pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina, presente en los alcaloides variolinas. 3º) Se ha estudiado la química básica de los sistemas de pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]-pirimidina y pirimido[1,6-a]indol como modelos sencillos útiles para la puesta a punto de una nueva síntesis total del alcaloide variolina B. Los estudios llevados a cabo han puesto de manifiesto que: a) Agrupamientos aromáticos o heteroaromáticos, se pueden incorporar en C-5 en ambos sistemas empleando reacciones de acoplamiento promovidas por Pd (Stille y Suzuki). b) La descarboxilación de los ácidos sólo tiene lugar con rendimientos aceptables en condiciones térmicas. c) Se puede funcionalizar el carbono C-9 del anillo de piridopirrolopirimidina y C-1 de pirimidoindol por reacciones de adición nucleófila empleando aminas primarias y agua en presencia de cloroformiato de metilo. 4º) Se ha abordado la síntesis total (o formal) de la variolina B. Las dificultades encontradas en las últimas etapas no ha permitido por el momento completar la síntesis del sistema natural pero si preparar un intermedio muy avanzado que abre expectativas razonables de que la estrategia sintética se pueda culminar con éxito.