Estudio de la eficacia terapéutica de nuevos derivados de cannabigerol y cannabidiol en esclerosis múltiple

Resumen

La esclerosis múltiple, la causa más común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes, es una enfermedad autoinmune compleja con componente neuroinflamatorio, caracterizada por la infiltración de leucocitos en el sistema nervioso central, la desmielinización y el daño axonal. A pesar de ser la enfermedad desmielinizante más común del sistema nervioso central, aún no existe una terapia satisfactoria, especialmente en las formas de EM primaria-progresiva y durante la fase secundaria de la enfermedad. Por ello, existe una clara necesidad de investigación para el desarrollo de agentes terapéuticos capaces de disminuir el desarrollo de este trastorno progresivo. Los fitocannabinoides son compuestos químicos presentes en la planta Cannabis sativa. Muchos de ellos no presentan efectos psicotrópicos, y se consideran de especial interés para el tratamiento de enfermedades del SNC. Entre estos fitocannabinoides sin efectos psicoactivos cabe destacar el cannabidiol y cannabigerol, entre otros. Su acción antiinflamatoria está medidada por los receptores CB clásicos, y se ha demostrado que los receptores PPAR también pueden estar involucrados en estos efectos, presentando un potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio. Se han desarrollado una serie de nuevos derivados de cannabigerol (VCE-003, VCE-003.2 y VCE-006) y de cannabidiol (VCE-004.8), cuyas modificaciones en su estructura química hacen que presenten mayor afinidad que los compuestos de origen por los receptores CB2 y PPARγ, exhibiendo una actividad dual por los mismos. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral muestran que VCE-003 y VCE-004.8 son compuestos que reducen la muerte neuronal y ejercen efectos antiinflamatorios en cultivos celulares. Asimismo, actúan como agentes inmunomoduladores que activan los receptores CB2 y PPARγ en dos modelos de esclerosis múltiple, tanto en la encefalomielitis murina inducida por el virus de Theiler como en la encefalomielitis autoinmune experimental. Además, estos compuestos reducen la infiltración de linfocitos T CD4 y disminuyen la activación microglial en la médula espinal. Ambos compuestos preservan la estructura de las vainas de mielina y contribuyen a la reducción del daño axonal. Su agonismo por los receptores CB2 y PPARγ hace que se postulen como unos prometedores agentes antiinflamatorios y neuroprotectores para el posible tratamiento de la EM.