Estudio de los mecanismos de regulación del factor HIF-1 a por N-acil dopaminas. Implicaciones en neuroprotección

Resumen

La hipoxia es el estado por el cual se priva al organismo del suministro de oxígeno adecuado. Esta privación en algunos casos provoca daños en los tejidos y órganos y está relacionada con trastornos cardiorrespiratorios, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. En la literatura, se han descrito multitud de evidencias de que ciertos neurolípidos como los endocannabinoides puede ejercer efectos neuroprotectores y anti-inflamatorios, debido a su participación en procesos de comunicación celular y molecular entre los diferentes tipos celulares del cerebro (especialmente entre neuronas, astrocitos y células de la microglía). El Sistema Endocannabinoide incluye receptores celulares, ligandos endógenos y enzimas que regulan la biosíntesis y degradación de los ligandos. Uno de sus ligandos es la Naraquidonoil dopamina (NADA), la cual parece jugar un papel relevante en los procesos de neuroprotección, ya que media importantes efectos biológicos a través de mecanismos dependientes e independientes de receptor (CB1 y TRPV1). Del mismo modo, de manera general las N-acil dopaminas también regulan el metabolismo del acido araquidónico al actuar como sustratos o inhibidores de las lipooxigenasas. También se ha descrito que la inhibición farmacológica de la proteína PHD (prolilhidroxilasa) induce la activación del factor de transcripción HIF-1, el cual es el eje central del mecanismo neuroprotector de estos inhibidores (también llamados agentes hipoximiméticos). HIF-1 modula la transcripción de genes implicados en protección neuronal, además de provocar respuestas adaptativas tanto en células neuronales como no neuronales y en situaciones muy diversas como accidentes cerebrovasculares y enfermedades de Parkinson, Huntington y Alzheimer. Nuestros resultados demuestran como NADA y otras N-acil dopaminas son capaces de inducir la estabilización y activación de HIF-1 en líneas neuronales y no neuronales y que lo hace a través de la sobre activación de la proteína E3 ubiquitina ligasa SIAH2, la cual es responsable de la inhibición de la proteína PHD. Con este estudio se explica al menos un mecanismo de acción por el cual ciertos endocannabinoides presentan efectos anti-inflamatorios y neuroprotectores. Además, y lo más importante, abre las puertas a nuevas vías de investigación para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias. Finalmente, los resultados obtenidos en la presente tesis han contribuido a estudiar el efecto de NADA y otras N-acil dopaminas sobre los niveles de HIF-1 en diferentes líneas celulares, caracterizando los posibles mecanismos bioquímicos y moleculares por los que es posible esta estabilización, poniendo de manifiesto el papel de la ubiquitina ligasa SIAH2 en la acción hipoximimética de NADA.