Daño tisular, respuesta inmune y tolerancia a infecciones en patologías asociadas a la sobrecarga de hierro

Resumen

La sobrecarga del hierro engloba patologías de origen primario, o genético; o secundario. En ellas, la homeostasis del hierro se ve alterada y se favorece el depósito del metal. La hemocromatosis hereditaria (HH) de tipo 1 es la más común de las sobrecargas de hierro primarias y se produce por mutaciones en el gen de la HFE, se caracteriza por una alta concentración de hierro sérico y un déficit en los niveles de hepcidina. En cambio, la sobrecarga de hierro secundaria suele ser consecuencia de repetidas transfusiones terapéuticas en anemias de diferente índole o por la ingesta excesiva de hierro o alcohol en la dieta. El hierro acumulado puede alterar la homeostasis oxidativa, causando peroxidación lipídica y provocando la formación de productos tóxicos, como el 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE). El 4-HNE puede reaccionar con proteínas formando aductos y ocasionar su disfunción, que causa una alteración en la capacidad de generar una respuesta efectiva contra el estrés oxidativo originado. La respuesta inmunológica en pacientes de HH de tipo 1 conlleva una reducción en la capacidad fagocítica de los macrófagos, que disminuye la eficacia de la respuesta adquirida por poseer una menor expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1 (MHC-I) en la superficie celular y por presentar modificaciones en la activación de linfocitos T CD8+. La deficiencia de hierro causada por la alta prevalencia de anemias de diferente origen coexiste con enfermedades infecciosas endémicas, como la malaria. A los habitantes de estas regiones se les administra habitualmente suplementos dietéticos de hierro, sobre los que continúa existiendo controversia. Varios estudios afirman que el suplemento favorece la infección por malaria en estas poblaciones, mientras otros muestran que no existe esta correlación o que la morbilidad por malaria se reduce con él. Para profundizar en la relación entre la homeostasis alterada del hierro en la HH y la respuesta inmunitaria, el primer objetivo fue la identificación de marcadores inmunológicos celulares y caracterización de la maduración de los eritrocitos en dos modelos murinos de sobrecarga de hierro, uno primario (HH de tipo 1 con ratones Hfe) y otro secundario (ratones suplementados externamente de hierro dextrano). El segundo objetivo trató de estimar el daño oxidativo, tanto en las proteínas de membrana de eritrocitos humanos, utilizando muestras de sangre de flebotomías terapéuticas, como de órganos donde se deposita, empleando el modelo de ratón Hfe. El último objetivo consistió en caracterizar la respuesta inmunológica a la infección malárica producida por el parásito Plasmodium yoelii yoelii 17XL en ambos modelos murinos de sobrecarga de hierro. Los resultados en los ratones Hfe confirmaron el incremento de la tasa eritropoyética y alteraciones en poblaciones celulares de bazo como los linfocitos B y las células dendríticas, que se acompañaron de una disminución de la expresión del MHC-I, en un entorno de citoquinas proinflamatorias en sangre periférica. Estas modificaciones se agravaron con el envejecimiento de los animales. El estudio del daño oxidativo en pacientes humanos halló lesiones irreparables en proteínas de la membrana de los eritrocitos, pero el sexo de los ratones, no así las condiciones fisiopatológicas, generó diferencias oxidativas en proteínas del riñón, cerebro, corazón e hígado. El modelo de ratón suplementado con hierro dextrano mostró un retraso en el proceso de infección de malaria letal con P. yoelii yoelii 17XL junto a un incremento en la proporción de macrófagos/células dendríticas en el bazo. Sin embargo, en los ratones Hfe no se observaron modificaciones en el proceso de infección. Esta tesis demuestra la importancia de un diagnóstico del estatus de sobrecarga de hierro para proporcionar un tratamiento más específico en los pacientes con estas patologías, considerando la situación de la respuesta inmunológica, el sexo, la edad o el riesgo de infecciones de su entorno.