Acción antitumoral de análogos alquilfosfolípidos y aproximaciones nanotecnológicas en cáncer gástrico

Résumé

Aunque su incidencia y mortalidad han disminuido a lo largo de las últimas décadas, el cáncer gástrico (CG) continúa siendo uno de los tumores más diagnosticados y supone la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Esto se debe en parte a un diagnóstico tardío y en parte a la falta de tratamientos eficaces. Por ello, se hace necesario la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas, que mejoren las perspectivas de supervivencia de este tipo de tumor. Uno de los motivos para la recurrencia tumoral o la resistencia a los tratamientos es la existencia en los tumores de células stem cancerosas (Cancer Stem Cells), que mantienen y regeneran el tumor. Por ello, encontrar tratamientos que se dirijan también a CSCs es importante para la supervivencia del CG. La edelfosina (EDLF) es el prototipo de una familia de compuestos denominados análogos alquilfosfolípidos, que ha mostrado una potente actividad antitumoral tanto in vitro como in vivo. A diferencia de otros agentes antitumorales, la diana de estos compuestos no es el material genético de la célula, sino sus membranas. Se ha demostrado que esta familia de compuestos induce apoptosis en diversos modelos tumorales, y su mecanismo de acción varía en función del tipo celular. En células de tumores hematológicos, induce apoptosis por activación intracelular de Fas/CD95 y la cascada de señalización posterior; independientemente de la presencia del ligando de este receptor de muerte. En células de tumores sólidos, la inducción de apoptosis ocurre tras una situación de estrés de retículo endoplásmico que la célula no es capaz de resolver. El uso de nanopartículas (NPs) como vehículo para dirigir posibles tratamientos antitumorales presenta muchas ventajas con respecto a tratamientos convencionales, por lo que la encapsulación de la EDLF en nanopartículas podría ser beneficiosa para su uso en la terapia contra el cáncer gástrico. Nuestra hipótesis de trabajo es, por tanto, que la EDLF podría ser un buen candidato para el tratamiento de CG y que su encapsulación en nanopartículas podría presentar beneficios con respecto al compuesto libre. Los resultados obtenidos indican que la EDLF es el análogo alquilfosfolípido más potente y que sus efectos dependen de dosis y tiempo de exposición. Los resultados obtenidos, en distintas líneas celulares de cáncer gástrico, muestran que este compuesto induce muerte celular mayoritariamente por apoptosis, pero también induce muerte con características morfológicas típicamente necróticas o necroptóticas, cuya regulación depende del tipo de línea celular estudiado. La contribución de cada tipo de muerte celular parece depender de la línea celular ensayada y su contexto genético. Los resultados de este trabajo indican la implicación del estrés de retículo endoplásmico y la mitocondria en la inducción de muerte celular tras el tratamiento con edelfosina, en células de cáncer gástrico. Por otra parte, la EDLF induce autofagia en todas las líneas celulares estudiadas. Este proceso, parece jugar un papel importante en la resistencia que muestran aquellas líneas celulares que experimentan menos apoptosis tras el tratamiento con este compuesto. Además, nuestros resultados indican que la EDLF actúa también sobre CSCs, si bien éstas son más resistentes al efecto del compuesto que la célula parental de la que derivan. Durante el desarrollo de este trabajo la EDLF fue encapsulada en tres formulaciones diferentes de nanopartículas (lipídicas, férricas y de oro), siendo más eficaz su conjugación en nanopartículas férricas para la inducción de muerte celular y suponiendo cierta mejora con respecto al tratamiento libre. Concluimos, por tanto, que la EDLF induce muerte celular en líneas celulares humanas de cáncer gástrico y, aunque en menor medida, también en CSCs derivadas de ellas. Por otro lado, la encapsulación de EDLF en nanopartículas férricas parece la más prometedora y la que presenta mayor actividad antitumoral in vitro.