Desarrollo galénico de nuevas formulaciones orales de voriconazol

Resumen

La aspergilosis invasiva (AI) es una micosis sistémica producida por hongos del género Aspergillus, siendo la especie patógena más común A. fumigatus. Por lo general los conidios alcanzan el organismo por inhalación y la enfermedad afecta en primer lugar a los pulmones. La AI se produce cuando la infección se disemina, lo que ocurre principalmente en individuos inmunocomprometidos, y está asociada con una elevada mortalidad. El tratamiento de elección de la AI es el voriconazol, sin embargo, su eficacia se ve limitada por su baja solubilidad en agua. Otro problema de este fármaco es su elevada hepatotoxicidad, que puede provocar la suspensión del tratamiento. Las limitaciones mencionadas se pueden resolver mediante la fabricación de dispersiones sólidas y sistemas micelares. Estas formulaciones tienen la propiedad de formar micelas en presencia de un medio acuoso, lo que proporciona ventajas como el aumento de la solubilidad, el incremento de la biodisponibilidad, la modificación en la biodistribución y la atenuación de la toxicidad. Con el objetivo de conseguir incrementar la eficacia del tratamiento por vía oral con voriconazol y reducir su toxicidad, se desarrollaron diferentes formulaciones de este principio activo elaboradas mediante un método de evaporación del solvente. Como herramienta para realizar los estudios, se adaptaron y validaron dos tipos de métodos analíticos de cuantificación, uno de espectrofotometría de segunda derivada para muestras in vitro y otro de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para muestras biológicas. Ambos métodos demostraron ser comparables en especificidad, linealidad, exactitud, precisión, rango y robustez. Sobre las formulaciones se llevaron a cabo estudios de disolución y caracterización. Los sistemas micelares mostraron perfiles rápidos en medios con diferente pH, evidenciando importantes mejoras en la velocidad de disolución del voriconazol, ocasionados por el aumento de la humectabilidad producido por la presencia de polisorbato 80, un tensoactivo no iónico. En estas formulaciones, la cristalinidad del principio activo se vio disminuida en estas formulaciones debido al proceso de fabricación. Los ensayos de sensibilidad in vitro revelaron valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) menores para los sistemas micelares que para la materia prima frente a diferentes cepas de hongos de los géneros Aspergillus y Candida. La formación de micelas en las nuevas formulaciones provocó un incremento en la penetración del voriconazol en el interior celular y la evasión de las bombas de eflujo presentes en las células fúngicas como mecanismo de defensa. La formulación SM-1:3:0,05 fue seleccionada debido a la mejora conseguida en el perfil farmacocinético. Su baja proporción de manitol evitó que se produjeran retrasos en la absorción, consiguiéndose un aumento de la biodisponibilidad. Además, presentó una biodistribución adecuada que hizo pensar en un efecto local ampliado y una disminución de la toxicidad, pues se alcanzaron niveles elevados en cerebro, pulmones y riñones, mientras que se evitó su acumulación en el hígado. Asimismo, se vio incrementado el parámetro AUC/CMI, índice que cuantifica la relación farmacocinética/farmacodinamia (PK/PD), lo que indicó una mejor eficacia terapéutica